泛癌种BRAF突变的靶向治疗大搜集:曲美替尼、维莫非尼在列

维罗菲尼 anjiaer 64℃ 0评论

今天小编为大家带来一个在很多癌种中都可以突变的基因—-BRAF。但是同基因不同命,同样具有BRAFV600突变的不同癌种治疗方法还是有所不同的,小编呕心汇总,文末彩蛋,大家围观。

BRAF基因简介

BRAF是KRAS-BRAF-MEK-ERK通路上的一员,位于RAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶,可直接激活MEK1/2,导致ERK1/2磷酸化。BRAF基因的活化突变会导致激酶持续活化触发下游调节癌细胞增殖与存活的通路,因此,BRAF是很多肿瘤形成的驱动基因。而其中具有致癌以及治疗价值的是V600的突变,主要包括V600E和V600K突变。改为点的突变可引起下游活化致癌,占整体BRAF突变的一半。

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)

 

01

肺癌BRAFV600突变治疗

方案一

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)达拉菲尼联合曲美替尼

2017年6月,美国FDA批准达拉非尼(BRAF抑制剂)联合曲美替尼(MEK抑制剂)用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。 这项研究是一项正在进行的II期,多中心、非随机、开放标签研究的一部分,实验分析研究来自57名IV期 BRAF V600E突变的非小细胞肺癌病人,受试者均接受过至少一线含铂化疗方案。所有病人接受口服达拉非尼(150mg bid)联合口服曲美替尼(2mg qd),21天为一个周期,直至疾病进展。主要研究终点为ORR,次要研究终点为PFS,OS以及安全性。 

研究显示,截止最终随访日期,ORR为63.2%,其中2名患者达到CR,34名患者达到PR,如下图所示:

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另外,mPFS达到9.7个月之久,37名患者(65%)PFS超过6个月,mOS至截止日期尚未完全达到。如下图:

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安全性上,常见的不良事件(≥30%)包括:发热(46%)、恶心 (40%)、恶心、呕吐(35%),腹泻(33%)、虚弱(32%)等。

方案二

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)达拉菲尼单药

根据一项单臂,多中心开放标签的II期临床研究,在病人无法耐受双药治疗的情况下,单药BRAF抑制剂同样可以为BRAF V600E突变的NSCLC患者带来较优的临床获益。该实验入组84名既往接受或未接受过治疗的IV期转移性BRAF V600E突变的NSCLC患者,给药方式为口服达拉非尼150mg bid。主要研究终点为ORR,次要研究终点为PFS以及DOR。 

实验显示,至随访截止日期,ORR为33%,PFS为m5.5个月,如下图所示:

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方案三

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)维莫非尼

在一期II期篮式实验中,研究者汇总报道了BRAF V600突变的非黑色素瘤患者接受维莫非尼治疗的研究成果,我们关注其中的20名NSCLC患者的数据分析。首先,先看ORR,在20名受试者中,一名患者数据丢失,8名患者获益PR,ORR为42%,如下图。在这19名患者中,mOS尚未达到,12个月OS率为66%。

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因此,在具有BRAFV600突变的肺癌患者中,双药联合方案达拉菲尼联合曲美替尼的疗效要优于单药。如经济无法承受或不良AE无法承担的情况下可以尝试单药治疗。

 

02

黑色素瘤

 

方案一

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)达拉菲尼联合曲美替尼

目前FDA批准了两个适应症:1.批准达拉菲尼联合曲美替尼用于BRAFV600E或V600K突变的晚期黑色素瘤患者;2.批准达拉菲尼联合曲美替尼作为术后辅助用于BRAFV600E或V600K突变的晚期黑色素瘤患者。

研究较多,例举一项。此研究纳入423名符合条件的黑色素瘤患者,按照1:1的比例分别分配至试验组(达菲替尼,口服150mg bid+曲美替尼,口服2mg qd)和观察组(达菲替尼,口服150mg bid)。符合条件的患者需具备组织学上确诊的、不可切除的III期或IV期转移性黑色素瘤伴BRAFV600E或V600K突变,对于既往接受过系统治疗(包括BRAF或MEK抑制剂)的患者,并不纳入该次临床研究。对于发生脑转移的患者,需要接受过局部治疗并且在入组之前病灶稳定至少12周。入组患者中包含V600E和V600K突变,分别为360(85%)和62(15%)人。

实验显示,双药联合组对比达菲替尼单药组总体mPFS为9.3个月对比8.3个月,mOS试验组与对照组至实验截止日期均尚未达到,具体生存曲线图如下。

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双药联合组ORR为67%对比达拉非尼组51%,双药联合组中,22名患者获得CR(10%),118名病人获得PR(56%),达拉非尼单药组中获益CR及PR的患者分别为18(9%)以及90(43%)。 

从安全性角度来看,两组中最常见的不良反应为发热、疲劳、恶心、头痛、寒战、腹泻、关节痛、皮疹和高血压。与达拉非尼单药组相比,双药联合组中皮肤鳞状细胞癌(2% vs. 9%)或皮肤角化过度(3%vs. 32%)的患者更少,这是由于BRAF抑制剂所介导MAPK通路激活会诱导其他肿瘤的生成,而MEK抑制剂在改善BRAF突变肿瘤的生存周期的同时可以避免MAPK通路的激活。

 

方案二

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)Encorafenib+Binimetinib

这是今年6月份FDA针对BRAF突变的黑色素瘤患者新批准的药物方案。Encorafenib是一种ATP竞争BRAF抑制剂,抑制肿瘤细胞中表达多种BRAF激酶突变形式的MAPK通路,相较于达拉非尼,该药具有更长半衰期,理论上可以长效靶向抑制。BinimetinibMEK1MEK2的口服非atp竞争性变构抑制剂。

在一项III期临床研究中,577名不可手术晚期黑色素瘤病人按照1:1:1比例分别纳入三个实验组,分别为encorafenib 450mg+binimetinib 45mg组(n=192),encorafenib组(n=194)以及vemurafenib960mg组(n=191)。实验显示,至结束随访日,两药联合组mPFS为14.9个月,encorafenib单药组为9.6个月,vemurafenib单药组为7.3个月,如下图所示。

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双药联合组ORR63%,其中15人达到CR106人获得PR,单药试验组中ORR分别为51%40%CRPR分别为10人、88人 vs 11人、66人。

从安全性角度来看,双药联合组发生1.2级副反应的概率为40%,单药试验组分别为34%32%,双药联合组3.4级副反应概率分别为2%0%,证明了该两药联合方案安全可控。

 

方案三

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)维莫菲尼+考比替尼

考比替尼是MEK的抑制剂。FDA已批准维莫非尼联合考比替尼治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑素瘤患者。在一项III期临床研究中,研究者随机分配了495名以前未经治疗的局部晚期或转移性BRAF V600突变阳性黑素瘤患者接受维莫菲尼加考比替尼 (联合组)治疗或维莫菲尼加安慰剂治疗(对照组)。实验结果显示,试验组mPFS为9.9个月对比对照组6.2个月,如下图所示

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总体生存率的中期分析显示,vemurafenibcobimetinib联合治疗的9个月总生存率为81%vemurafenib和安慰剂组为73%,如下图所示。

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双药联合组ORR68%对比维莫菲尼单药组45%,两组中,达到CR的比率为双药组10%对比单药组4%。从安全性角度来看,大部分不良反应在两个实验组中,均为1.2级副反应,证明了方案的安全可控。

 

方案四

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)维莫菲尼单药

FDA批准维莫非尼单药治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑素瘤患者。根据实验BRIM-3报道,维莫非尼单药治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤实验中,675名符合实验要求的患者1:1比例随机分配到试验组(维莫非尼)和对照组氮烯唑胺组中。 

实验结果显示,至随访截止日期,达拉非尼组mPFS对比对照组显著增加,为6.9个月对比1.6个月,如下图所示。

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试验组mOS对比对照组为13.3个月和10.0个月,如下图所示。

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方案五

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)达拉菲尼单药

FDA批准达拉菲尼单药治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑素瘤患者。在一项达拉非尼单药治疗BRAF V600突变晚期转移性黑色素瘤的III期开放标签随机对照试验中,250名符合入排标准的受试者按照3:1比例随机进入达拉非尼组(n=187)和氮烯唑胺(n=63)组。 

实验结果显示,至随访截止日期,达拉非尼组mPFS对比对照组显著增加,为5.1个月对比2.7个月,如下图。

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试验组ORR为50%对比对照组6%,显示出了巨大差异,试验组中,6名受试者达到CR,87名受试者PR。在接受达拉非尼的患者中,最常见的不良事件是皮肤(角化过度、乳头状瘤、掌跖红血球感觉异常)、发热、疲劳、头痛和关节痛,另外3.4级不良反应并不多见。

 

黑色素的BRAF V600突变可用方案比较多,作为黑色素瘤最常见的靶向突变,为此类患者带来生存获益。

 

03

结肠癌

 

方案

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)达拉菲尼单药

BRAF突变虽然在结肠癌中也有一定的发生率,但其治疗发展却不顺利。目前尚未有FDA批准的适应症。在NCCN指南中,对于伴随BRAF E600突变的结直肠患者,推荐伊立替康+西妥昔单抗或帕尼单抗+维莫非尼三药治疗方案。依托SWOG S1406研究。

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SWOG S1406是对比伊立替康+西妥昔单抗联合或不联合维莫非尼的随机对照研究,该实验试验组为伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼,对照组为伊立替康+西妥昔单抗,所有受试者必须接受过至少两线系统化疗。主要研究终点为PFS,次要研究终点为治疗相关毒性,OS以及ORR。

实验显示,试验组与对照组mPFS对比为4.3个月和2.0个月,如下图所示

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)

疾病控制率试验组与对照组为67%和22%,没有患者达到CR获益,如下图。

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实验表明,VIC对比IC方案,提高了无进展生存期,降低了死亡风险。也因此成为目前BRAFV600突变结肠癌的用药方案。

04

甲状腺癌

方案一

泛癌种BRAF突变的靶向治疗方法大普及!(BRAF突变试验招募啦!)达拉菲尼联合曲美替尼

 

FDA批准达拉菲尼单药用于无可用的局部治疗方案的BRAFV600E突变的未分化甲状腺癌患者。在BRF117019研究中,纳入26例晚期BRAFV600E突变的ATC患者,接受达拉菲尼 150mg,bid+曲美替尼 2mg,qd的治疗。在最终23例可评价疗效的患者中显示:整体ORR为61%,CR患者为4%。

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