纳武单抗OPDIVO+伊匹单抗或将转变晚期肾细胞癌治疗模式

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导读

近十多年,血管内皮生长因子(VEGF)酪氨酸激酶抑制剂一直是晚期或转移性透明细胞肾癌患者的一线治疗药物。追溯回去,一线VEGF治疗III期试验证实,该治疗方案在无进展生存期或总生存期方面无优势。随着包含OPDIVO(纳武单抗)在内的九种靶向治疗药物依次获批以及组合治疗研究的发展,晚期肾癌治疗模式转变已成必然趋势。

21世纪初,随着索拉非尼和舒尼替尼(TKI)在美国上市,肾细胞癌分子靶向治疗时代由此开启。FDA先后批准了九种药物用于肾细胞癌治疗,如舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、替西罗莫司、依维莫司、贝伐珠单抗、卡博替尼以及OPDIVO(纳武单抗)。

目前,FDA批准OPDIVO(纳武单抗)单药用于转移性透明细胞肾癌的二线治疗方案,百时美施贵宝BMY最新公布的Opdivo的CheckMate-214 III期研究结果进一步奠定了透明细胞肾癌免疫联合治疗的独特地位。

CheckMate-214研究是一项开放标签III期研究,旨在比较OPDIVO(纳武单抗)+低剂量Yervoy(伊匹单抗)相较舒尼替尼治疗未经治疗的透明细胞肾细胞癌患者的疗效。共同终点为中危和低危患者的客观反应率,无进展生存期以及总生存期。

该研究应用现代国际迁移数据库联盟风险模型将患者分为高,中等和低风险组。该模型中,中危和低危肾细胞癌患者的中位总生存期分别为27.0和8.8个月。

中位随访25.2个月时,中危和低危患者OPDIVO(纳武单抗)+Yervoy(伊匹单抗)治疗较舒尼替尼总生存获益显著:OPDIVO(纳武单抗)+Yervoy(伊匹单抗)治疗组未达到中位总生存期,舒尼替尼治疗组26.0个月(HR=0.63, 99.8% CI 0.44-0.89,p<0.001)。

这是首项证实较舒尼替尼治疗具有显著统计学总生存期获益的研究,OPDIVO(纳武单抗)+Yervoy(伊匹单抗)可能透明细胞肾癌的新治疗标准。基于此,FDA批准OPDIVO(纳武单抗)+Yervoy(伊匹单抗)用于晚期中危和低危初治肾癌患者的治疗。

Nivolumab+Yervoy(伊匹单抗)组与舒尼替尼组中位无进展生存期分别为11.6个月和8.4个月,无显著统计学差异(HR = 0.82, 99.1% CI = 0.64-1.05, P = 0.03)。随机分组后,两组无进展生存期相差6个月,这说明,接受检查点抑制剂治疗的早期疾病进展患者可能发展为疾病稳定或肿瘤消退,PFS可能低估了免疫检查点抑制剂的疗效。

 后续治疗的“较量”

由于PFS和OS结果不同,评估后续治疗方案非常重要。舒尼替尼组患者更倾向于接受后续治疗(舒尼替尼组 vs OPDIVO(纳武单抗)+Yervoy(伊匹单抗)组:54% vs 39%),这说明,OPDIVO(纳武单抗)+Yervoy(伊匹单抗)治疗患者总生存获益并非后续治疗所致。研究不允许交叉治疗,因此后续OPDIVO(纳武单抗)+Yervoy(伊匹单抗)治疗是否可以改善VEGF抑制剂治疗后中危和低危患者的生存仍有待研究。

联合治疗较舒尼替尼治疗客观反应率更高 (42% vs 27%, P < .001; 完全缓解9% vs 1%)。这些反应率是前所未有的,高于传统VEGF靶向治疗所达到的缓解率,凸显了该组合的持久活性。

PD-L1表达状态的预测作用?

舒尼替尼组客观缓解率,PFS均高于联合治疗组。虽然相较于中危和低危患者,高危患者PD-L1表达≥1%,但是风险分层依赖于临床参数,而非反映潜在疾病生物学的生物标志物。那么,问题来了:中危患者是否可能获益于VEGF靶向治疗?高危亚组患者是否可能优先获益于联合治疗?

探索性分析表明,PD-L1表达可能预测更差的结果,但是并不完全预测联合治疗生存或反应改善。同样,PD-L1表达状态并不能预测既往接受治疗的肾细胞癌患者接受后续OPDIVO(纳武单抗)单药治疗的生存率。

IMmotion 151 III期研究表明,阿唑珠单抗和贝伐单抗治疗使PD-L1阳性患者PFS改善,达到研究的主要终点。这些数据说明,PD-L1状态作为肾细胞癌的预测性生物标志物的作用尚不明确。仍需进一步研究单独VEGF靶向治疗,检查点抑制剂或联合治疗的预测性生物标志物,以便指导治疗决策。

联合治疗毒性

联合治疗的毒性不同于舒尼替尼。46%的联合治疗患者发生3或4级不良事件,22%因治疗相关不良事件中止治疗,舒尼替尼组中,63%的患者发生3或4级不良事件,12%治疗中止。联合治疗组中,35%的患者接受高剂量糖皮质激素管理免疫相关不良事件。密切监视和积极治疗仍是管理联合治疗不良事件的必要手段。

2018年CSCO中国肾癌诊治指南推荐卡博替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗,免疫联合治疗作为肾癌晚期一线治疗方式,靶向药物与免疫治疗联合作为晚期肾癌的二线治疗。CheckMate 214试验结果为转移性肾细胞癌患者一线治疗方案转变提供了重要依据。

PD-1抑制剂与黑色素瘤

一项III期试验比较了两种剂量的pembrolizumab(派姆单抗,KEYTRUDA)与Yervoy(伊匹单抗)。研究纳入了834名黑色素瘤患者,按1:1:1的比例分为每2周10 mg/kg pembrolizumab(派姆单抗,KEYTRUDA)治疗组或每3周10 mg/kg pembrolizumab(派姆单抗,KEYTRUDA) 治疗组以及每3周3 mg/kg Yervoy(伊匹单抗)治疗组。每2周pembrolizumab组6个月PFS率为47.3%,每3周pembrolizumab(派姆单抗,KEYTRUDA)组为46.4%,Yervoy(伊匹单抗)组为26.5%。2个pembrolizumab(派姆单抗,KEYTRUDA)组疗效相似;pembrolizumab(派姆单抗,KEYTRUDA)组OR率为33%,Yervoy(伊匹单抗)组为12%。

Nivolumab是FDA批准的另一种抗PD-1抗体。一项转移性黑色素瘤患者III期临床试验比较了OPDIVO(纳武单抗)与化疗的疗效。Nivolumab组OR率为32%,化疗组为11%。另一项III期试验比较了OPDIVO(纳武单抗)单药与OPDIVO(纳武单抗)+Yervoy(伊匹单抗)以及Yervoy(伊匹单抗)单药治疗的疗效。Nivolumab组OR率为43.7%,联合治疗为57.6%,而Yervoy(伊匹单抗)单药治疗为19%。2015年,FDA批准OPDIVO(纳武单抗)和Yervoy(伊匹单抗)组合用于晚期黑色素瘤治疗。

参考文献:

1. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Yervoy versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 378:1277-1290, 2018.

2. Motzer RJ, Powles T, Atkins MB, et al: IMmotion151: A randomized phase III study of atezolizumab plus bevacizumab vs sunitinib in untreated metastatic renal cell carcinoma. 2018 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 578. Presented February 10, 2018.

3. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al: Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. February 14, 2018 (early release online).

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