靶向药奥拉帕尼在国内正式上市:卵巢癌克星疗效如何?

卵巢癌 anjiaer 72℃ 0评论

今日,阿斯利康厂家震撼宣布PARP抑制剂奥拉帕尼国内批准上市。PARP抑制剂这类药物作用于DNA,抑制PARP酶,但是针对BRCA突变。与大家既往认知的靶药完全不一样,也是肿瘤靶药领域的一个独特派别,而此类药物抑制DNA错误修复的能力与铂类化疗药物十分相似,小编一直称这类药为“化疗性”靶药,用法多样,今天小编就介绍一下该类药物在各癌种的使用情境。

奥拉帕尼重磅上市,新型靶药用法多样,速来学习

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奥拉帕尼作用机制

在用这个药之前,医患朋友们一定要理解这个药的作用机制,有的放矢使用。奥拉帕尼是PARP酶抑制剂,它的靶点不是大家认为的PARP,而是同样对DNA修复有重要作用的BRCA基因。因此,患者如果检测出BRCA突变,就可使用PARP抑制剂。有很多人不明白如此搭配的原由。大家可以简单理解为“雪上加霜”的理论。

DNA的修复系统有2种,单链修复以及双链修复,而负责这两种修复的主要的酶类分别是PARP酶及BRCA基因指导合成的蛋白酶。因此当BRCA突变后,双链修复丧失,此时我们“雪上加霜”,再配以PARP抑制剂靶药,单链修复的途径也被阻断。细胞增殖分裂生长过程中发生的基因错误都无法修缮,累积后就会造成DNA的极度紊乱,引起带有BRCA突变肿瘤细胞的死亡。

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这是最初的奥拉帕尼使用基础理论,而随着药物的应用演化,奥拉帕尼类药物的适应症在逐步扩大,也可从下面的药物使用中可以看到。即不依赖BRCA的突变阳性。而是着眼于铂类敏感,因为研究表明铂类的敏感程度与PARP药物的疗效呈正比。除此,其作用DNA的属性也成为了很多药物的联合拍档。下面看一下奥拉帕尼的各种用法。

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奥拉帕尼癌种临床应用

卵巢癌

(我司在开展卵巢癌PARP抑制剂临床试验,感兴趣的患者朋友文末报名参加)

在卵巢癌该药获批了2个适应症及3种种联合治疗:

1.FDA批准其用于铂类化疗后达到CR或PR的复发性上皮性卵巢癌的维持治疗。

2.FDA批准其用于至少三线化疗后复发的具有gBRCA突变的晚期卵巢癌患者解救治疗。

3.奥拉帕尼联合化疗治疗铂类敏感复发的卵巢癌

4.奥拉帕尼联合PDL1单抗治疗晚期卵巢癌

5.奥拉帕尼联合西地尼布或是贝伐单抗

1、奥拉帕尼维持治疗铂类敏感卵巢癌

该适应症的批准是基于solo2 & study19的临床试验结果。

在study19中,将既往至少接受过两线含铂化疗的卵巢癌患者在铂类敏感的情况下分别采用了奥拉帕尼维持治疗或安慰剂维持治疗。结果显示PFS达到11.2个月,明显高于对照组4.2个月。优势明显。

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而维持治疗在具有BRCA突变的患者中优势进一步加大,在SOLO2试验中,将295名带有gBRCA突变的复发性卵巢癌、输卵管癌、或是原发性腹膜癌患者在铂类化疗后的缓解期分别采用奥拉帕尼或安慰剂维持治疗。研究发现,接受olaparib治疗(300mg,每日口服两次)的患者,无进展生存期(PFS)为19.1个月,相较对照组的患者(5.5个月)得到了显著延长。患者进展及死亡风险下调70%!

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数据大家已经看到,有两点需要声明一下:

(1)铂类敏感的概念:即铂类化疗结束到疾病复发的时间≥6个月。正确定义自己的铂类属性。

(2)维持治疗的意义:很多患者在经过化疗病情控制后,回家休整定期复查,直至下一次复发。如果我们在这段空闲时期采用一种低毒口服的药物来长期控癌,延缓复发,这样整体病程会整体后延,延长生存。

2、奥拉帕尼解救治疗具有BRCA胚系突变的卵巢癌

基于Study 42(NCT01078662)结果。该试验将137名接受了三次以上化疗复发的晚期gBRCAm卵巢癌患者进行奥拉帕尼,400 mg,每日两次治疗。 获得了34%的ORR有效率。

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有的患者朋友纳闷了,什么铂类敏感,什么胚系突变。给大家一个大概的关系式,胚系突变>体系突变>铂类敏感,越属于前面的患者使用奥拉帕尼的效果越好,治疗也可以从维持治疗提升至挽救治疗。而你属于哪种突变,这个通过基因检测明确。其中高级别的浆液性卵巢癌发生BRCA突变的概率接近50%,此类人群药关注BRCA的检测。且具有胚系突变的患者要注意自己是否会有家族遗传倾向。

3、奥拉帕尼联合紫杉醇+卡铂治疗卵巢癌

在study41中,采用奥拉帕尼联合TP化疗联合治疗铂类敏感复发的高级别浆液性卵巢癌。与对照组单独的TP化疗相比,PFS分别为12.2:9.6个月,有统计学差异。因此体质好的患者可以尝试联合方案。

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但是,这里,需要提醒大家一点的是,联合中,奥拉帕尼要减半使用,改为200mg,卡铂的剂量也有所减少,曲线下面积AUC是4不是6,后期奥拉帕尼维持治疗剂量恢复至400mg。应该是考虑到血象的问题。

4、Durvalumab联合奥拉帕利治疗治疗卵巢癌

奥拉帕尼可以增加DNA的错误率,由此合成的不正常的抗原就会增多,就会激发免疫治疗的疗效。这一理论也被研究者们抓住,并开创了免疫联合PARP抑制的系列试验。目前大批试验都在进行中,这里给大家展示其中一个初期结果。

在MEDIOLA试验II期临床试验中,采用奥拉帕尼+和durvalumab治疗复发性铂类敏感性BRCA突变卵巢癌患者,共纳入32例患者,治疗开始于4周的奥拉帕尼单药治疗,然后同时用PARP抑制剂和durvalumab治疗。结果显示,有效率ORR达到71%,即32名患者中有23名患者对olaparib加durvalumab有客观反应,其中6名(19%)完全缓解。 亚组分析显示,之前接受≥3种治疗方案的患者也呈现一致的有效性。

随着PD1的上市,这一联合可以考虑偶。

5、奥拉帕尼联合西地尼布/贝伐单抗

在2014年ASCO的时候,研究者就报道了一项采用奥拉帕尼联合西地尼布治疗铂类敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者。联合治疗的ORR达到84%(包括 3 例完全缓解和 33 例部分缓解),一度被非常看好。但是后期由于毒副反应太大并未成形。目前也有人尝试联合贝伐单抗。

乳腺癌

(目前我司在开展PARP抑制剂在铂类敏感乳腺癌的临床试验,感兴趣的朋友文末报名)

1、FDA批准奥拉帕尼用于HER2阴性具有gBRCA突变的乳腺癌患者的挽救治疗

该适应症的批准是基于OlympiAD III期试验数据。OlympiAD研究对比了奥拉帕尼与传统化疗方案(卡培他滨、长春瑞滨或艾瑞布林),治疗HER2阴性转移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突变患者的疗效和安全性。

试验结果表明,与化疗组相比,奥拉帕尼显著延长了患者的无进展生存期(PFS),将疾病进展或死亡风险降低了42%(中位7.0 vs 4.2个月)。存在可测量病灶的167名患者服用奥利帕尼,客观缓解率达到了52%,而化疗组66位患者的客观缓解率仅为23%。

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提示三阴乳癌的患者BRCA突变的概率较高,30%左右,此类患者可积极考虑BRCA的检测和奥拉帕尼的应用。

2、Durvalumab联合奥拉帕利治疗乳腺癌

2017年圣安东尼奥乳腺癌大会上,公布了Durvalumab联合奥拉帕利(olaparib),用于BRCA基因突变的、HER2扩增阴性的晚期乳腺癌患者,疾病控制率高达80%,超过了试验开始前制定的预期目标(12周疾病控制率75%)。

入组25名多线治疗失败的、难治的BRCA突变的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受体阳性,13名患者为三阴性乳腺癌。导入期(前4周)每天2次300mg 单药Olaparib治疗,随后奥拉帕利300mg,每天2次+PD-L1单抗 durvalumab 1500mg,4周1次。

有效率为52%,疾病控制率为80%。

前列腺癌

1、奥拉帕尼单药治疗前列腺癌

 2016年1月,FDA 授予阿斯利康奥拉帕尼突破性疗法资格,在既往接受过一种基于紫杉烷的化疗及至少一种最新激素药物治疗的患者中,用于 BRCA1/2 或 ATM 基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗。该授予基于2 期 TOPARP-A 试验的结果,该试验也被发表在权威杂志《新英格兰医学期刊》(New England Journal of Medicine)上。

TOPARP-A试验是一个多中心、单臂、开放标签的临床试验,招募了49名经过标准疗法治疗但无效的晚期前列腺癌男性患者,其中16例经基因检测发现BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一个DNA修复基因突变。

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虽然患者整体的缓解率(ORR)为32.7%,但对于存在DNA修复缺陷的患者来说,奥拉帕尼的应答率接近90%(14/16)。不仅前列腺肿瘤的生长受到抑制甚至缩小,多数患者的前列腺特异性抗原(PSA)水平也降到之前的一半以下,血液中循环肿瘤细胞计数也显示明显下降。总生存期长于同类患者预期的存活时间。该研究中14例患者主要存在着胚系基因突变、致病基因突变等。而存在体细胞基因突变的患者也有可能从PARP抑制剂中获益。

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2、奥拉帕尼单药或者联合durvaluamb治疗前列腺癌

今年的ASCO大会上就报道了一项采用PD-L1单抗durvalumab和奥拉帕尼联合治疗CRPC试验结果,结果显示:接受治疗的10例患者中,8例PSA(前列腺抗原)下降,其中5例下降幅度超过50%,分别达到99%、79%、73%、59%。中位PFS达到7.8个月。3/4级不良反应主要包括2例贫血、以及各1例的血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒减少、恶心、疲乏、尿路感染及肺感染。呈现出非常良好的耐受性及临床抗癌活性。

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另外大会还公布了另外一项随机II期试验设计,比较奥拉帕利olaparib或阿比特龙abiraterone + olaparib用于具有DNA修复缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌患者(mCRPC)疗效,目前试验正在招募中,期待奥拉帕尼在前列腺癌有更好的数据结果。这些方法相结合是令人兴奋的。

胰腺癌

BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见,5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此,将PARP抑制剂单独或者联合其他药物,可以用于晚期胰腺癌患者的治疗。之前有研究发现奥拉帕尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者,ORR达到27%。

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病情简介:患者,男,60岁, 2013年6月确诊为转移性前列腺癌,并出现骨转移。因有家族史,基因检测发现有害的种系BRCA2突变。

既往治疗:在新辅助激素治疗后,患者根治性前列腺切除术后进行阿比特龙雄激素剥夺治疗, 4个月后迅速发展去势抵抗(下图所示),疾病得到短暂的控制,维持10个月。 随后接受恩杂鲁胺治疗,6个月后前列腺特异性抗原(PSA)值再次增加,CT显示纵隔淋巴结和骨转移的进展。进行6个疗程的多西紫杉醇治疗,PSA从162增加到504ng / ml。CT显示疾病再次进展。

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奥拉帕尼治疗:奥拉帕尼开始治疗后,迅速无痛,右侧锁骨区的肿胀完全消退,12周后,PSA值从504降至49 ng / ml。 然而,2016年4月进行的CT扫描显示疾病进展(图1B和C)。 患者报告患有骨痛,盗汗和全身疲劳的病情恶化。 2016年6月,影像学证实骨骼转移(图1D)。但是2015年7月影像学显示纵隔淋巴结转移并没有积累(图1E和F)。 基因检测发现AKT1基因的体细胞突变(E17K;等位基因频率25.6%),PARP抑制和AKT抑制可以安全地与奥拉帕尼组合以诱导肿瘤反应。

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小细胞肺癌

(目前我司在开展PARP抑制剂在小细胞肺癌的维持治疗临床试验,感兴趣的患者积极参加)

2018ASCO报道了奥拉帕尼联合替莫唑胺治疗小细胞肺癌患者的I期和II期研究结果。该研究入组了30例之前接受过≧1种铂类化疗治疗后进展的小细胞肺癌患者,分为I期剂量递增组和II期队列扩展组两部分研究,其中I期试验为药物剂量递增组,入组了13例SCLC患者,分为4个队列,队列1:O(100mg PO BID)+T(50 mg/m2 PO QPM); 队列2:O(100mg PO BID)+T(75 mg/m2 PO QPM);队列3:O(200mg PO BID)+T(75 mg/m2 PO QPM);队列4:O(100mg PO BID)+T(100 mg/m2 PO QPM), II期研究针对一期的队列3的药物剂量扩展到20例患者 。药物使用周期是21天为一个疗程,每个疗程的第1-7天进行口服药物。I期的主要研究终点是奥拉帕尼联合替莫唑胺的最大使用剂量,II期主要研究终点是客观有效率ORR,次要研究终点是药物的安全性和耐受性以及中位PFS和OS。

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II期联合用药客观反应率ORR

I/II期总反应率为41.4%,给予患者II期临床参考用药量时总反应率40%。

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II期研究的PFS和OS:

由下图可知,奥拉帕尼联合替莫唑胺的II期研究的中位无进展生存期PFS为2.8个月,中位总生存期OS为7.3个月。

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结直肠癌

病情简介:患者,男,58岁,因腹痛,2011年6月CT显示为结直肠癌,出现纵膈和肺淋巴结的转移,淋巴结活检, KRAS,NRAS和BRAF均为野生型。

既往治疗:从2011年到2015年,患者收到了不同的化疗方案。 2015年7月,患者的肺部转移进展,并开始出现呼吸困难和持续干咳等症状,患者进行基因检测,发现8个基因突变。除了CRC常见的SMAD4终止突变,AKT1的活化突变(Q79K)对AKT/ mTor抑制剂较敏感。还发现Chek2突变(R117G),这是一种参与同源修复过程的基因。

奥拉帕尼治疗:于是患者接受PARP抑制剂olaparib治疗,在开始治疗后一个月,患者的咳嗽减小和呼吸困难消失。 3个月后,我们观察到癌胚抗原血清水平降低(57 ng / ml至25 ng / ml),CT扫描时肿瘤减少(图2),没有血液学不良反应。患者体重从62千克增加到68千克。然而,尽管有这种反应,患者在治疗后4个月在家中突然死亡。

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胃癌

为了明确Olaparib在晚期胃癌中疗效,以及ATM表达水平在Olaparib疗效中的预测价值,来自韩国的研究者开展了一项随机双盲II期临床研究。该研究纳入了123例一线接受铂类联合氟尿嘧啶类化疗失败的晚期胃癌患者。随机分为Olaparib联合紫杉醇组(试验组,n=61)或安慰剂联合紫杉醇组(对照组,n=62)。其中低表达ATM或不表达ATM的患者仅占14%。主要研究终点为无进展生存时间(PFS)。

研究发现,PFS

  • 在总人群中,试验组为3.91月,对照组为3.55月,p>0.05;

  • ATM低表达或不表达人群,试验组为5.29月,对照组为3.68月,p>0.05。

OS:在总体人群中,试验组 vs 对照组分别为13.1月 vs 8.3月,p<0.05。

在低表达或不表达ATM人群中,试验组vs 对照组分别为未达到和8.2月,p<0.05。

提示Olaparib联合紫杉醇是晚期胃癌的有效治疗方式,低表达或不表达ATM基因的患者可获得更大的生存获益。

2018年在The Lancet Oncology杂志上发表了III期GOLD研究,纳入525例一线化疗失败的胃癌患者,随机分为Olaparib联合紫杉醇组(试验组,n=263)以及安慰剂联合紫杉醇组(对照组,n=262)。主要研究终点为总生存时间(OS)

研究发现,在总体患者人群中,奥拉帕尼组的中位总生存OS 8.8个月vs安慰剂组6.9个月p=0.026而对于ATM阴性人群,OS分别为12.0个月vs 10.0个月p=0.25),治疗组之间的总生存没有差异。

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奥拉帕尼的不良反应

临床试验中最常见的不良反应(≥20%)是贫血,恶心,疲劳(包括虚弱),呕吐,中性粒细胞减少,白细胞减少,鼻咽炎/上呼吸道感染/流感,呼吸道疾病,肠道感染,腹泻,关节痛/肌痛,味觉障碍,头痛,消化不良,食欲减退,便秘和口腔炎。

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希望经过今天的系统说明,医患朋友们都善加利用该类药物,为自己的治疗助力。

福利到!

福利到!目前我司也有多项PARP抑制剂试验可以参加。

1.铂类敏感的卵巢癌患者

2.铂类敏感的乳腺癌患者

3.小细胞肺癌化疗后维持治疗

临床

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