PARP抑制剂奥拉帕尼等联合PD-1在卵巢癌治疗中的新展望

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一年一度的妇科国际肿瘤论坛正在如火如荼进行,众多妇科届大咖云集,极大促进了学术的交流与思维火花的碰撞。肿瘤资讯有幸邀请到向阳教授、尹如铁教授以及唐洁教授就现在很热门的PARP抑制剂的临床研究做一专访。

联合及更早期治疗方案探索-PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的新展望               
向阳
教授、博士研究生导师

中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科学系副主任
国际滋养细胞肿瘤学会执行主席
中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员
中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员
中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员
中华医学会妇产科学分会委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委
北京医学会妇科肿瘤分会主任委员
北京医学会妇产科分会副主任委员
北京医师协会妇产科分会副会长
主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究 

联合及更早期治疗方案探索-PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的新展望               
尹如铁
教授、主任医师

硕士生导师
四川大学华西第二医院妇科肿瘤中心负责人
四川省学术技术带头人、省卫计委学术带头人
中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员妇科肿瘤学组副组长
中国优生学协会阴道镜和宫颈病理学分会委员及多个国家级专委会委员
卫生部医疗质量万里行检查组专家
省预防医学会妇科肿瘤预防控制分会主任委员
四川省老年医学会常务理事/妇科专业委员会副主任委员及多个省级专委会委员

联合及更早期治疗方案探索-PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的新展望               
唐洁
教授、主任医师

博士生导师
湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院妇瘤一科主任
湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
美国临床肿瘤杂志(CLINICAL CANCER RESEARCH)特邀审稿人
美国妇科肿瘤协会委员
获得美国妇科行医执照,在美国THOMASJEFFERSON大学医院学习
和从事妇科临床工作多年

未来PARP抑制剂的研究方向

唐洁教授:目前,3个PARP抑制剂的III期临床研究结果已经确立PARP抑制剂在铂敏感复发卵巢癌维持治疗及单药BRCA突变2线以上治疗的疗效,请您谈下PARP抑制剂下一步开展研究的方向?

向阳教授:妇科肿瘤治疗领域的研究热点话题已经由手术、放化疗为主的传统治疗模式转移到以靶向治疗、免疫治疗以及基因治疗为主的精准治疗模式。以卵巢癌为例,靶向治疗最成功、最火热的一个案例当属PARP抑制剂的应用。多数卵巢癌确诊时已属晚期,5年生存率仅30%,以手术和化疗为主的传统治疗模式已经达到治疗瓶颈。研究结果显示,以手术和化疗为主的传统治疗模式联合PARP抑制剂,可以使卵巢癌患者有一个较长的PFS获益。PARP抑制剂有多种,国外开发的有Olaparib(奥拉帕尼)以及Niraparib(尼拉帕尼)等,而有中国自主知识产权的PARP抑制剂也在全国多个中心进行临床试验的验证阶段。

对于未来的研究方向,首先是要看能否识别更多与基因突变相关的药物,以弥补单一靶点作用人群范围有限的不足。其次,约有20%的卵巢癌患者会发生BRCA基因突变,可进一步检测同源重组缺陷的相关的基因,考虑到这些病人对PARP抑制剂的疗效较好,在临床上建议更多病人进行遗传咨询及筛查,使更多的患者有机会接受PARP抑制剂的治疗。现阶段研究显示,对于没有BRCA基因突变的患者,PARP抑制剂治疗同样可以使这一部分患者达到一个较好的临床疗效,其中涉及的机制问题也可作为未来的研究方向。PARP抑制剂治疗也因此不再局限于卵巢癌复发以后的治疗或维持治疗,在疾病早期将其作为治疗方案是未来需要不断努力的方向。

尹如铁教授:目前的研究报道BRCAm突变率为6%-28.5%,中国吴小华教授领衔的5家单位参与的第一个中国人群826例上皮性卵巢癌BRCAm流行病调查的数据是28.5%。而由郎景和院士和向阳教授牵头进行的多中心研究的中期结果显示BRCA基因突变率在25%左右。综上可见,中国人群卵巢癌中BRCA基因突变率更高,所以探索是否有更多的国人可以从PARP抑制剂治疗中获益是未来的研究方向。目前指南建议上皮性卵巢癌患者进行BRCA基因突变的检测,通过遗传咨询和检测可以筛选出更多可能的高危人群。目前,PARP抑制剂的适用指征为铂敏感复发卵巢癌维持治疗及单药BRCA突变2线以上治疗,期待未来PARP抑制剂能应用于更早线治疗,让更多的患者能从中受益,例如,我们课题组也在做PRIME研究,就是PARP抑制剂用于一线治疗以后的维持治疗。今年的ASCO会议报道,PARP抑制剂不仅使BRCA突变患者获益,而是对整个研究的ITT人群均有显著的临床获益。

PARP抑制剂联合靶向药物和化疗药物的研究会是未来的研究方向之一。比如,PARP抑制剂联合PD1/PDL1免疫检查点抑制剂的研究也正在启动中。与化疗药物联合治疗也是未来研究的方向。除此之外,抗血管生成药物如贝伐珠单抗联合PARP抑制剂的研究尚在进行中,中国也积极参与到该项研究中,希望国人能更多的参与到这些研究中去。如果国人卵巢癌中BRCA基因突变率明显高于国外人群,争取早日实现突破卵巢癌治疗瓶颈的愿望。

PARP抑制剂联合免疫药物的前景及注重治疗副反应

唐洁教授:非常感谢向阳教授和尹如铁教授就PARP抑制剂做了非常全面而细致的解读。PARP抑制剂适用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗及单药BRCA突变2线以上治疗,而其是否可以应用于更早线治疗还有待于进一步研究,相关的III期临床研究也正在进行中,对此我们也充满了期待。在肺癌中,PARP抑制剂联合PD1治疗具有较好的临床疗效和安全性,而PARP抑制剂联合PD1/PDL1抑制剂或抗血管生成药物对于卵巢癌的疗效仍有待于进一步探索,这也是下一步需要着重探索的领域。

向阳教授:基因检测与免疫治疗是当下最火热的领域,对于肺癌,免疫治疗已经显示出较好的临床疗效和安全性。目前,最有代表性的免疫检查点抑制剂为PD1/PD-L1抑制剂,国际上也正在开展PARP抑制剂联合PD1抑制剂治疗复发性卵巢癌的研究,初步研究结果显示可以取得较好的客观缓解率。另外,国内也正在开展PARP抑制剂联合PD1/PDL1免疫检查点抑制剂对卵巢癌治疗的相关研究,希望通过国内和国际上更多相关临床研究的开展,切实改善卵巢癌患者的不良预后。

但是,针对基因靶向治疗或者免疫治疗的副反应问题,一定要引起足够重视。国外研究报道,PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗过程中出现的毒副反应甚至可以危及生命,最终导致患者死亡。另外,PARP抑制剂本身也会存在一些副反应。在国际上,目前已经有了这方面相应的指南或专家共识。对此,临床研究者应当引起足够重视。

尹如铁教授:目前中国已经启动了十几项关于PARP抑制剂相关的临床研究,还包括有PD1/PDL1的临床研究,在接下来的研究中,要更多地关注免疫检查点抑制剂以及PARP抑制剂相关的内科学知识,及时有效监测毒副反应,争取把卵巢癌的研究做的更好,更好地服务于患者。

唐洁教授:非常感谢两位老师对PARP抑制剂以及现在很火的PD1和抗血管生成药物的临床研究,进行全面细致的分析,也着重分析了临床医生关心和担心的问题,比如说PD1/PDL1的副反应问题。希望妇科肿瘤专家们共同努力,让患者有一个更大的生存获益和更好的生活质量。

PRIME研究:

联合及更早期治疗方案探索-PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的新展望

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