骨髓纤维化JAK抑制剂失败后,如何进行挽救性治疗?

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编译:月下荷花
来源:肿瘤资讯

JAK抑制剂是骨髓纤维化最主要的治疗进展,具有缩脾和改善症状的作用。然而,JAK抑制剂不能诱导所有患者出现应有的分子学或病理学反应,而且存在应用限制如剂量限制性血细胞减少和/非血液学毒性。超过一半的患者治疗开始后3年内停止治疗,停用治疗后的临床结果可能很差。因此,了解JAK抑制剂失败后如何正确选择治疗方案非常重要。美国Pardanani教授在BLOOD杂志发文,就此内容进行了详细论述。

在原发性骨髓纤维化(PMF)或原发性血小板增多症/真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post-ET/PV MF)的治疗中,仅异基因干细胞移植(SCT)可产生持续的分子和/病理反应。唯一获FDA批准用于治疗中危或高危骨髓纤维化(MF)的Janus激酶(JAK)抑制剂仅有芦可替尼,而其他用于MF治疗的JAK抑制剂因毒性(如fedratinib、pacratinib)、疗效未能超越芦可替尼(如momelotinib)或专利(如BMS-911543)等因素进展较慢。

JAK抑制剂治疗骨髓纤维化并非“总有效”

费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)有3个经典基因突变,即JAK2V617F、MPL外显子10和CALR外显子9突变,结构性活化细胞因子受体-JAK-STAT信号途径,驱动疾病表型发生。令人困惑的是,JAK抑制剂在体外研究中的活性很强,但在临床中的活性与体外并非完全一致,原因可能有以下几个方面。

首先,临床反应可能与JAK2V617F变体基因频度有关,≥50%时脾反应率更高,通常post-ET/PV MF中频度高于PMF;其次,非经典MPN相关基因突变频度(如ASXL1、SRSF2)可能影响JAK抑制剂治疗反应,无附加突变或较少附加突变时脾反应率更高;第三,治疗反应不乐观可能部分源于药物暴露不充分,因毒性问题而无法提高剂量;第四,异二聚体JAK-STAT活化;最后,JAK抑制剂应用越早,有效性可能越强,更有可能改善骨髓结构。

骨髓纤维化JAK2抑制剂治疗失败发生率与发生模式

在临床研究中,骨髓纤维化JAK抑制剂治疗失败与治疗停止相关。COMFORT-I和II研究中,芦可替尼3年和5年停用率分别为50%和75%,部分因为治疗相关副反应。通常情况下,治疗最初6个月内的3/4级贫血或血小板减少发生率最高,最常见的非血液学副反应为腹泻和外周水肿,感染包括尿路感染、肺炎、带状疱疹、败血症和结核。其他JAK抑制剂的治疗停用率更高。

药物副反应经常导致药物减量或暂停,进而导致治疗反应丢失。COMFORT-I研究中,芦可替尼组中57%的患者因副反应需要减量,而获得或维持脾反应的剂量远超症状反应剂量,因此,脾反应丢失与药物减量或中断密切相关。其他导致治疗中断的原因包括白血病转化(转化率较低)和合并症等。依据骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组(IWG-MRT)标准修订版,可对JAK抑制剂治疗后疾病复发/进展进行分类。

停用JAK抑制剂骨髓纤维化患者的预后

有关骨髓纤维化患者JAK抑制剂停用后结果的数据相对较少。一项1/2期研究中,56例患者停用芦可替尼后中位生存仅14个月;停用治疗的原因对生存无影响;停用治疗时,血小板<100×109/L的患者总生存更差;发生有害分子克隆性进展的患者生存较无有害突变者更差。

骨髓纤维化JAK抑制剂失败后,如何进行挽救治疗

骨髓纤维化JAK抑制剂失败后的治疗选择极具挑战性,需兼顾临床(如贫血/血小板减少分级、脾大小)、生物学(如高风险分子/细胞遗传学异常)、患者因素(如年龄、PS评分)和JAK抑制剂失败原因(如药物相关毒性导致剂量不足)等多种因素。

在制定治疗策略时,根据传统临床预后评分和分子/细胞遗传学异常,识别出可从SCT获益的患者;对于不适合SCT的患者,若缺少治疗靶点,则更适合于对症支持治疗,也可考虑是否适合临床试验;若JAK抑制剂失败的原因是药物效应(如剂量限制性血小板减少),则优先考虑其他作用机制的药物;有些患者在JAK抑制剂基础上加用其它MPN治疗药物,如干扰素/羟基脲,可保持病情稳定或恢复临床反应,但缺少安全性数据。

病例1

72岁女性,脾大伴体重减轻30磅、盗汗和骨痛,脾下缘至骨盆缘。血红蛋白9.6g/dL,WBC 16.1×109/L(1%原始细胞),血小板104×109/L,骨髓(BM)活检证实为JAK2V617F-阳性PMF,核型46,XX,del(13)(q12q22)[17]/46,XX,[3],DIPSS评分3(中危-2)。

芦可替尼治疗(15mg 2次/日)4周时躯体症状几乎消失,脾明显缩小,3个月时全血细胞计数(CBC)正常。18个月后脾进行性增大,芦可替尼增量至20mg 2次/日,脾无缩小,血红蛋白9.4g/dL,WBC 107.6×109/L(1%原始细胞),血小板23×109/L,重复BM活检与基线无异,核型46,XX,del(13)(q12q22)[12]/46,idem,der(6)t(1;6)(q21;p21.3)[4]/46,idem,t(1;8)(q21;p23),der(8)t(1;8)(q21;p23)[4]。

根据IWG-MRT标准修订版,该患者为疾病复发。对于JAK抑制剂治疗后伴严重血小板减少且不适合移植的患者,治疗选择极为有限。治疗相关血小板减少多发生于治疗的前8-12周,多为1/2级,可能需要减量或暂停治疗;若为非治疗所致≥3级血小板减少,则提示进展期疾病,中位生存期12~18个月。本例患者血小板减少发生较晚,伴脾反应丢失,并且获得新的细胞遗传学异常,因此提示为疾病进展。25%的患者会在JAK抑制剂治疗期间出现克隆性细胞遗传学进展,生存预后更差。

对于部分芦可替尼耐药或不耐受的MF患者,二代JAK抑制剂可产生脾反应,但血小板<50×109/L时,JAK抑制剂的安全性数据有限。PERSIST-1研究显示,pacritinib的脾容积反应优于支持治疗,基线血小板减少患者发生副反应和剂量调整比例更高;PERSIST-2研究显示,基线血小板<50×109/L和≥50×109/L患者的血液学副反应发生率相近,pacritinib 200mg 2次/日组的脾反应和症状反应优于pacritinib 400mg 1次/日组和支持治疗组,但研究未能完成,结果可能受影响。

在JAK抑制剂时代,脾切除的适应症已发生变化,缓解严重难治性血细胞减少的目的远超过缓解脾大相关症状,但脾切除后血细胞减少持续改善的数据尚不充分;脾放疗可有效缓解脾痛,但其应用受限于严重的血小板减少,有持续血细胞减少风险;沙利度胺或泊马度胺治疗尚处于临床研究中;抗纤维化药物如PRM-151能改善MF血小板计数。

本例患者接受了脾切除,血小板改善,增至50-70×109/L,现已持续数月。

病例2

55岁男性,术前评估CBC异常,血红蛋白13.8g/dL,WBC 84.1×109/L(3%原始细胞),血小板136×109/L。除盗汗外,几无症状。脾在肋弓下缘24cm。BM证实为JAK2V617F-阳性PMF,正常核型,DIPSS评分3(中危-2)。

Fedratinib治疗(300mg 1/日),盗汗快速缓解,6个月后脾明显缩小。14个月后进行性白细胞增高88.2×109/L,18%单核细胞,10%原始细胞,血小板46×109/L,重复BM活检示12%的原始细胞和正常核型,二代测序显示JAK2V617F、ASXL1Q858*和U2AF1Q157P突变,后两个突变在诊断时并不存在。

该患者不满足IWG-MRT标准修订版中的“进展期疾病”或“白血病转化”,应为加速期MF(中位生存不足12个月)。有研究将外周血或BM原始细胞≥10%、血小板<50×109/L和/或染色体17异常定义为加速期,亦可简化为外周血或BM中有10%-19%的原始细胞。与加速期MF2年死亡率>80%相关的风险因素包括单倍核型,inv(3)/i(17q)或如下任二:循环原始细胞>9%、白细胞≥40×109/L、其它不良核型。单核细胞增多与快速疾病进展和生存期缩短相关。

本例患者适合异基因SCT(唯一治愈性手段)。虽然数据有限,但结果表明以往JAK抑制剂暴露并不影响移植结果,甚至有研究表明移植前JAK抑制剂治疗如能获得临床改善,移植后生存更好,复发死亡率减低。

对于不适合异基因SCT患者,可选的治疗方案有限。高于常规剂量的芦可替尼(200mg 2次/日)抗白血病活性有限(CR/CRi率 0-17%);去甲基因化药物(地西他滨或5-氮杂胞苷)单药治疗加速期或急变期MPN或MDS/MPN的CR/CRi率 14%-24%;芦可替尼+地西他滨治疗加速期或急变期MPN,CR/CRi率 33%,芦可替尼+5-氮杂胞苷的总反应率 50%;芦可替尼+低强度化疗(如低剂量阿糖胞苷)治疗加速期或急变期MPN可短期控制疾病;继续芦可替尼治疗并加用诱导型强化疗可用于急变期MPN,一半患者可成功桥接至异基因SCT;低剂量腹部放疗作为诱导-维持策略也适用于加速期MF,除可缩小肝脾外,还可明显降低白细胞和循环中原始细胞。

本例患者接受了异基因SCT,并一直存活。

病例3

53岁女性,表现为体重减少15磅,轻度血细胞减少,6个月后进展为需红细胞输注改善贫血。血红蛋白8.2g/dL,WBC 3.4×109/L(0%原始细胞),血小板143×109/L,脾下缘位于脐水平,BM证实为JAK2V617F-阳性PMF,正常核型,DIPSS评分3(中危-2)。

Momelotinib 300mg 1次/日治疗,12周时脾不可触及,无需输注红细胞,18个月后血红蛋白最高达11.8g/dL。血细胞计数相对稳定4年后,血红蛋白开始下降,血红蛋白6.7g/dL,WBC 5.3×109/L(1%原始细胞),血小板101×109/L,重复BM活检无原始细胞增高或克隆性进展。

根据IWG-MRT标准修订版,患者为疾病复发。区分贫血为JAK抑制剂所致还是MF所致非常必要,本例患者贫血并非药物相互作用、慢性失血、溶血或炎症反应所致,同一药物同一剂量持续应用过程中再次出现进行性贫血,提示为MF加重所致贫血,而非momelotinib相关性骨髓抑制。

改善JAK抑制剂治疗期间出现的贫血很具挑战性,特别是在减低药物剂量后贫血仍未改善时。红细胞生成刺激因子(ESA)、雄激素(如达那唑)和免疫调节剂(如泊马度胺、雷那度胺)+芦可替尼的治疗结果均不理想。

单药强的松(开始剂量0.5-1mg/d)对贫血和/血小板减少有一定的疗效;INCB039110(选择性JAK1抑制剂)能下调炎症因子,可减少输血量;PRM-151也可一定程度地改善贫血;激活素受体IIA型转化生长因子β配体陷阱改善MF相关贫血的作用目前正在研究中。

本例患者momelotinib逐渐减量,末次随访时血红蛋白稳定于7-8g/dL。暂停治疗观察,拟参加临床研究或贫血继续加重时行骨髓移植治疗。

病例4

67岁女性,6个月前出现明显疲劳、高热、体重减轻20磅、腹胀和需要输血。血红蛋白5.1g/dL,WBC 106.4×109/L(3%原始细胞),血小板236×109/L,肝脾明显肿大,BM证实为JAK2V617F-阳性PMF,正常核型,DIPSS评分6(高危)。

给予研究中的JAK抑制剂治疗,2-4周后体温缓解,3个月后脾缩小50%,输血频度减少50%。病情稳定1年后发现双侧颈部淋巴结肿大,CT证实双侧颈部部分淋巴结融合并有中心坏死。粗针活检示坏死性肉芽肿性炎伴抗酸杆菌阳性,培养和PCR证实结核分枝杆菌。

感染是MF的主要并发症和死亡原因,发生率3.9%/年,日本研究显示,感染和白血病转化是PMF的死亡首因,JAK抑制剂增加感染风险,与其抗炎和免疫抑制作用相关。

6项JAK抑制剂上市后研究显示,最常见的感染是带状疱疹(8%)、气管炎(6.1%)和尿路感染(6%),最常见的严重机会性感染包括结核、乙肝激活、卡氏肺囊虫感染,其他感染包括隐球菌脑膜炎、进行性多灶脑白质病、弓形体视网膜炎、巨细胞病毒性视网膜炎、单纯疱疹病毒激活和EBV相关淋巴增殖性疾病。因此,建议JAK抑制剂治疗前应进行感染筛查,治疗期间潜在/隐匿感染也应给予充分治疗、监控再激活,例如对有隐匿乙肝感染患者应给予抗病毒治疗,隐匿结核感染者应给予异烟肼治疗。

可治疗机会性感染是否可继续或重新开始JAK抑制剂治疗,应根据具体情况而定,分枝杆菌感染治疗时要特别注意药物相互作用,利福平可降低血浆芦可替尼水平,但仍可维持治疗反应,这种矛盾的结果可能是由于相对较多的活性芦可替尼代谢物所致。

本例患者在抗分枝杆菌治疗开始后,中断了JAK抑制剂治疗,患者状态持续恶化,不得不住院治疗。

结语

骨髓纤维化JAK抑制剂失败后,新的治疗策略不能满足临床治疗需求,治疗决定应个体化,尤其是不适合移植患者更应仔细斟酌。下图中的治疗流程可供参考。

【Blood】骨髓纤维化JAK抑制剂失败后,如何进行挽救性治疗?

参考文献

How we treat myelofibrosis after failure of JAK inhibitors. Blood.2018

http://www.bloodjournal.org/content/early/2018/06/04/blood-2018-02-785923?sso-checked=true

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