AZD9291耐药机制被发现-C797S突变是元凶!如何解决奥斯替尼耐药?

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第三代靶向药的耐药机制,继T790M突变之后,可能产生新的变异如C797S,AZD9291能靶向性针对T790M突变但对付不了C797S的突变

第三代靶向药的耐药机制,继T790M突变之后,可能产生新的变异如C797S,AZD9291能靶向性针对T790M突变但对付不了C797S的突变

EGFR靶点 20外显子T790M突变被认为是第一代、第二代靶向药常见耐药突变。新一代的靶向药物如AZD9291,Rociletinib (CO-1686), HM61713 (BI 1482694), ASP8273, EGF816, PF-06747775均显示对T790M的敏感,由其是HM61713和AZD9291(奥斯替尼,Tagrisso),对于T790M突变的患者显示出58.8%和61%的响应率。但不幸的是大概10个月左右,患者仍然会产生耐药性,目前已有研究表明Cys797Ser (C797S)是这些第三代EGFR靶向药的耐药机制之一。

C797S在 EGFR基因段中的位置
C797S是EGFR的20号外显示子的一个点位,目前已经有试验数据显示C797S的突变是导致AZD9291、HM61713耐药的一个重要原因,当然导致AZD9291耐药的其它原因也在陆续发现中,比如HER和MET的扩增。针对于AZD9291的耐药,目前为止并没有真正的所谓第四代药的上市和用于临床试验,到目前为止,目前的数据显示外显子19、L858R、T790M和C797S突变能导致所有EGFR靶向药如易瑞沙、特罗凯、WZ4002,CO-1686和AZD9291耐药,但有一些证据(非临床)表明西妥昔单抗对于L858R/T790M/C797S的突变部分敏感,但仍然需要确认西妥昔单抗或以西妥昔单抗为主的联合方案是否真正对于L858R/T790M/C797S突变是否有效。
因此针对C797S或其它原因导致的AZD9291(奥斯替尼)耐药的主要办法可能还是切换到化疗,虽然患者都寄希望于靶向药的长久耐受,然后耐药情总是在不经意间出现,目前大部分患者对于传统的化疗方式都有恐怖或拒绝心理,但是不得不说化疗对于EGFR基因突变患者还是非常有效的,对于AZD9291耐药,可以考虑化疗,然后再进行靶向治疗。

目前也有消息显示可能的第四代靶向药正在研究当中,如EAI045, 之前也有简单介绍过EAI045, 目前有试验(小鼠)显示EAI045联合西妥昔单抗对于携带L858R/T790M/C797S突变的小鼠显示有效,但对于EAI045的研究目前也仅仅只是在动物,并没有到达人类的临床试验阶段。

另一个对于AZD9291耐药的可能方案是PD-1或PD-L1,PD-1是目前最新的免疫治疗,虽然前有魏则西死于生物免疫治疗的新闻,但不得不说免疫治疗可能会是将来的一种非常好的治疗方案,不同于靶向治疗的是PD-1是通过激活人体的免疫细胞来攻击肿瘤细胞,消灭肿瘤细胞从而达到治疗肿瘤的效果,PD-1的药品目前已经有2家公司的药品已经批准上市,如BMS百时美施贵宝的OPDIVO(纳武单抗)和MSD默沙东的Keytruday(派姆单抗),有很多患者已受惠于此药,效果良好。免疫治疗被证明可以治疗几乎所有实体肿瘤,不过这两款药暂时还未被批准用于肺癌或非小细胞肺癌,不过相关临床试验正在进行。有兴趣可以从此文了解:

Keytruda和OPDIVO等PD-1免疫治疗药物时代来临

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