什么是T790M突变?9291奥希替尼与T790M对于肺癌的意义

印度奥希替尼 anjiaer 1091℃ 0评论

(T790M仍然是EGFR基因段上的一个点位)

说起T790M突变先得说说EGFR基因突变。非小细胞肺癌患者中有很多患者都是因为基因突变引导起的肺癌,特别是EGFR基因突变,而EGFR基因突变又特别高概率的发生在亚太地区的患者中,有科学研究统计了全球150多个国家的基因突变的肺癌患者群体,其中数亚太地区患者EGFR基因突变最多,平均高达47%(注1)的EGFR基因突变冠绝全球。EGFR基因突变常用的靶向药易瑞沙、特罗凯针对此类患者特别有效,但治疗一段时间后均为出现耐药,患者生命体征迅速恶化,药物无法维持病情,在过去,患者可能选择第二代的阿法替尼,但疗效并不确切,也就是耐药后无乎无药可治,后来科学研究发现易瑞沙、特罗凯等一代EGFR靶向药的耐药机制很大概率是由于另一个种突变即:T790M的突变,由于T790M突变这一重大发现最终得来了T790M的抑制剂即第三代的奥希替尼(AZD9291)靶向药。

什么是T790M?

T790M,也称为Thr790Met,是表皮生长因子受体(EGFR)的”守门员”。 T790M其实仍然是EGFR基因上的一个位点,T790M突变是外显子20的第790号位置上的甲硫氨酸(M)替代苏氨酸(T),苏氨酸是一种小极性氨基酸; 甲硫氨酸是较大的非极性氨基酸。这一变化影响了第一代的EGFR抑制剂的ATP结合口袋。

目前临床统计到的有大概60%(注2)左右的患者EGFR抑制剂(TKI)的获得性耐药性(即继发性耐药,区别于原发性耐药,T790M突变就是获得性耐药)。 T790M突变学说认为,EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变,导致EGFR 790位点上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代,其结果在该位点上引入了1条更大的氨基酸侧链构成空间位阻,该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI 之间氢键的形成,最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合,也就是易瑞沙等一线靶向药无法继续有效。Pao等研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变发生率<0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

正是由于T790M的发现才使得肺癌EGFR第三代靶向药奥希替尼的上市,2015年11月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了奥希替尼(商品名Tagrisso,研发代号AZD9291),用于治疗转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者,奥希替尼也于今年年中通过CFDA批准在国内上市,阿斯利康将其命名为泰瑞沙。

(号称是奥希替尼首仿的孟加拉黑盒9291-Tagrix)

奥希替尼的上市后解决了EGFR阳性患者因一代靶向药如易瑞沙等耐药后面临无药可救的困难局面,让患者重新燃起了希望,当然奥希替尼不负众望,其疗效比易瑞沙还要好,副作用比易瑞沙还要小, 并且奥希替尼还能治疗一代药无法治疗的肺癌患者常见的脑转移,集无数优点于一身成就了当前奥希替尼的明星药。

T790M突变被发出后,除9291奥希替尼这款药外还有很多其它药企同样虎视眈眈,比如和AZD9291同时期开发的另一款药CO-1686也是针对T790M突变的靶向用药,不过CO-1686由于各种原因至今仍无法上市,与此同时仍然不少针对T790M突变的靶向药物正在临床当中,对于患者来说,更多的选择意味着更多的机会。T790M基因突变是什么?肺癌T790M突变与9291奥希替尼有何关系?

(针对T790M靶点的靶向药除奥希替尼外还有很多其它药企在开发)

T790M突变与耐药

很遗憾的是治疗T790M突变的奥希替尼在一段时间之后仍然面临一代药易瑞沙一样的命运,那就是耐药,于是寻找新的耐药机制又走在路上,比如C797S等等,不过目前并没有发现比较确切的治疗奥希替尼耐药的药物,关于奥希替尼耐药的解决方案之前也有提及,可参考以下博文:奥希替尼耐药后用药哪家强?泰瑞沙9291耐药后用药几种方案AZD9291奥希替尼+特罗凯处理9291耐药后治疗案例

关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息


注1:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4633915/

注2:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26450446

转载请注明:印度来那度胺_印度依维莫司_恩杂鲁胺—西行记 » 什么是T790M突变?9291奥希替尼与T790M对于肺癌的意义

喜欢 (0)or分享 (0)
发表我的评论
取消评论
表情