MEKINIST曲美替尼(trametinib)使用说明书|曲美替尼用法用量

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MEKINIST曲美替尼(trametinib)使用说明书
这些重点不包括安全和有效使用MEKINIST曲美替尼需所有资料。请参阅MEKINIST曲美替尼完整处方资料。
MEKINIST曲美替尼®(trametinib)片, 为口服使用
美国初次批准: 2013
最近重大变化

适应证和用途(1.2, 1.3) 06/2017
剂量和给药方法(2.1) 06/2017
警告和注意事项(5.3) 02/2017
警告和注意事项(5.1, 5.2, 5.4, 5.5, 5.7, 5.8, 5.9, 5.10) 06/2017

适应证和用途
MEKINIST曲美替尼是一种激酶抑制剂当被一种FDA-批准的检验检测到,适用为有BRAF V600E或V600K突变一种单药或转移黑色素瘤为有不能切除患者的治疗。(1.1)
MEKINIST曲美替尼是适用, 与达拉非尼联用,为有以下患者的治疗:
● 不能切除或转移黑色素瘤当被一种FDA-批准的检验检测到。有BRAF V600E或V600K突变(1.1)
● 转移非小细胞肺癌(NSCLC)当被一种FDA-批准的检验检测到有BRAF V600E 突变。(1.2)
使用的限制: MEKINIST曲美替尼是不适用为以前用BRAF-抑制剂治疗已进展黑色素瘤患者治疗。(1.3)
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剂量和给药方法
●     黑色素瘤: MEKINIST曲美替尼开始治疗前确证肿瘤标本存在BRAF V600E或V600K 突变。(2.1)
●     NSCLC: MEKINIST曲美替尼 与达拉非尼联用开始治疗前确证肿瘤标本存在BRAF V600E 突变。(2.1)
●     MEKINIST曲美替尼的推荐剂量方案是 2 mg口服每天1次。餐前至少1小时前或餐后至少 2小时后服用MEKINIST曲美替尼。(2.2)
剂型和规格
片: 0.5 mg和2 mg。(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
● 当MEKINIST曲美替尼与达拉非尼被使用时可能存在新皮肤和非-皮肤原发恶性物。对新恶性病治疗开始前,当用治疗时,和治疗的终止后监视患者。(5.1, 2.3)
● 出血: 可能发生重大出血事件。监视出血的体征和症状。(5.2,2.3)
● 结肠炎和胃肠道穿孔: 在接受MEKINIST曲美替尼患者中可能发生结肠炎和胃肠道穿孔。(5.3)
● 静脉血栓栓塞: 在接受MEKINIST曲美替尼患者中可能发生深部静脉血栓形成和肺栓塞。(5.4,2.3)
● 心肌病变: 治疗前,治疗的一个月后,然后其后每2至3个月评估 LVEF。(5.5,2.3)
● 眼毒性: 对任何视力障碍进行眼科评价。视静脉阻塞(RVO),永久地终止MEKINIST曲美替尼.(5.6,2.3)
● 间质性肺疾病(ILD):对新或进行性不能解释的肺症状不给MEKINIST曲美替尼。对治疗-相关ILD或肺炎永久地终止MEKINIST曲美替尼。(5.7,2.3)
● 严重的发热反应:当MEKINIST曲美替尼是与达拉非尼使用可能发生。(5.8,2.3)
● 严重的皮肤毒性:  监视对皮肤毒性和对继发性感染。终止MEKINIST曲美替尼对不能耐受的级别 2,或级别3或4皮疹尽管MEKINIST曲美替尼中断3周内不改善。(5.9,2.3)
● 低血糖:在有预先存在糖尿病或低血糖患者中监视血清葡萄糖水平.(5.10,2.3)
● 胚胎胎儿毒性: MEKINIST曲美替尼可能致胎儿危害,忠告生殖潜能女性对一个胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.11,8.1,8.3)
不良反应
对MEKINIST曲美替尼作为一种单药最常见不良反应(≥20%)包括皮疹,腹泻,和淋巴水肿.(6.1)
对MEKINIST曲美替尼与达拉非尼最常见不良反应(≥20%)包括:
● 黑色素瘤: 发热,恶心,皮疹,发冷,腹泻,呕吐,高血压,和周边水肿。(6.1)
● NSCLC: 发热,疲乏,恶心,呕吐,腹泻,干皮肤,食欲减退,水肿,皮疹,发冷,出血,咳嗽,和呼吸困难。(6.1)
报告怀疑不良反应,联系Novartis Pharmaceuticals Corporation电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch.
在特殊人群中使用
● 哺乳: 不要哺乳喂养。(8.2)
● 生殖潜能的女性和男性:  可能损害生育力。与患者商讨对妊娠计划和预防。(8.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 BRAF V600E或V600K 突变-阳性不能切除或转移黑色素瘤

MEKINIST曲美替尼®是适用,作为一个单药或与达拉非尼联用,为当被一个FDA-批准的测试有BRAF V600E或V 600K突变不能切除患者的治疗或转移黑色素瘤。[见临床研究(14.1)].
1.2 BRAF V600E 突变-阳性转移NSCLC
MEKINIST曲美替尼是适用,与达拉非尼联用,为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)当被一种FDA-批准的测试检测到有BRAF V600E突变患者的治疗[见临床研究(14.2)]。
1.3 使用的限制
MEKINIST曲美替尼是不适用为以前用BRAF-抑制剂治疗有黑色素瘤已进展患者的治疗。[见临床研究(14.3)].
2 剂量和给药方法
2.1 患者选择

黑色素瘤
在肿瘤标本中用MEKINIST曲美替尼和达拉非尼开始治疗前确证BRAF V600E或V600K 突变的存在[见临床研究(14.1)]。对FDA-批准的测试资料对在黑色素瘤中检测BRAF V600 突变在以下网址可得到: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
NSCLC
MEKINIST曲美替尼和达拉非尼开始治疗前确证在肿瘤标本中BRAF V600E 突变的存在[见临床研究(14.2)]。对在NSCLC中FDA-批准的为检测BRAF V600E 突变的测试资料在以下网址可得到: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
2.2 推荐的给药
推荐的剂量方案是MEKINIST曲美替尼 2 mg口服每天1次在每天相同时间作为单药或与达拉非尼。继续治疗直至疾病进展或不能接受毒性发生。进餐在服用MEKINIST曲美替尼至少1小时前或2小时后[见临床药理学(12.3)]。不要在下一次MEKINIST曲美替尼剂量的12 小时内服用缺失剂量。

为达拉非尼推荐剂量修饰复习完整处方资料。剂量修饰不是为MEKINIST曲美替尼推荐当给予 达拉非尼为以下达拉非尼的不良反应: 非-皮肤恶性病和眼色素层炎[uveitis]。
为新原发性皮肤恶性病
无需剂量修饰。
3 剂型和规格
0.5 mg片: 黄色,修饰卵圆,双凸面,膜包衣片有‘GS’凹陷在一面和‘TFC’在对侧面。2 mg 片:粉红色,圆, 双凸面,膜包衣片有‘GS’凹陷在一面和‘HMJ’在对侧面。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
MEKINIST曲美替尼与达拉非尼的开始前对达拉非尼严重的风险的资料复习完整处方资料。
5.1 新原发恶性病
当MEKINIST曲美替尼与达拉非尼被给予时可能发生新原发恶性病,皮肤和非-皮肤。
皮肤恶性病
在COMBI-d研究中有黑色素瘤患者,在接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者基底细胞癌的发生率为3.3%(7/209)与之比较,接受单-药达拉非尼患者中为6%(13/211)。在MEKINIST曲美替尼加达拉非尼臂中至基底细胞癌的首次诊断的中位时间为 5.1月(范围: 2.8至23.9月)和在达拉非尼臂中为4.4月(范围: 29天至16.5月)。在7例接受MEKINIST曲美替尼与达拉非尼发生基底细胞癌患者中,2例(29%)经历超过一次复发(范围: 1至3).
皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)和角化棘皮瘤发生在3%的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者和10% 的患者接受单-药达拉非尼。在MEKINIST曲美替尼加达拉非尼臂中,至cuSCC的首次诊断中位时间为7.3月(范围: 1.8至16.8月)和在达拉非尼臂中为2月(范围: 9天至20.9月).
新原发性黑色素瘤发生在0.5%(1/209)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者和在1.9%(4/211) 的单独接受达拉非尼患者。在研究BRF113928在有NSCLC患者,cuSCC发生在 3.2%(3/93)的有NSCLC接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者与至首次发病时间为25 天, 3.5月,和12.3月.
MEKINIST曲美替尼当与达拉非尼使用开始前,每 2月同时用治疗,和直至组合的终止后共至 6月进行皮肤学评价。在发生新原发性皮肤恶性病患者中无MEKINIST曲美替尼剂量修饰被推荐。
非-皮肤恶性病
根据它的作用机制,达拉非尼可能促进有RAS 的活化恶性病的生长和发展通过突变或其他机制[参考对达拉非尼完整处方资料]。在COMBI-d研究,非-皮肤恶性病发生在 1.4%(3/209)的接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者和接受单-药达拉非尼患者在 2.8%(6/211)。在研究BRF113928,非-皮肤恶性病发生在1.1%(1/93)的接受MEKINIST曲美替尼与达拉非尼患者。
严密地监视接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者对非-皮肤恶性病的体征或症状。在发生非-皮肤恶性病患者无需对MEKINIST曲美替尼剂量修饰[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.2 出血
用 MEKINIST曲美替尼可能发生出血,包括重大出血被定义为症状性出血在关键区域或器官。
在COMBI-d研究中,在接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者中出血事件的发生率为19%(40/209),与之比较单独接受达拉非尼患者为15%(32/211)。胃肠道出血发生在 6%(12/209)的接受MEKINIST曲美替尼 与达拉非尼联用患者,相比较接受单-药达拉非尼患者 有2.8%(6/211)。在COMBI-d研究中,1.4%(3/209)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者发生致死性颅内出血相比接受单-药达拉非尼患者为无。在研究BRF113928中,致死性出血事件发生在2.2%(2/93)的接受MEKINIST曲美替尼与达拉非尼患者; 这些事件为腹腔后壁出血和1蛛网膜下的出血。
对所有级别4出血事件和对任何无改善的级别3出血事件永久地终止MEKINIST曲美替尼。对级别3出血事件不给MEKINIST曲美替尼;如改善,在下一个较低剂量水平恢复。
5.3 结肠炎和胃肠道穿孔
用MEKINIST曲美替尼可能发生结肠炎和胃肠道穿孔。
结肠炎和胃肠道穿孔,包括致死性结局,曽被报道在患者服用MEKINIST曲美替尼作为一个单药和当与达拉非尼给予。跨越临床试验MEKINIST曲美替尼给予作为一种单药(N = 329)和MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给予(N = 559),结肠炎发生在 0.6%的患者和胃肠道穿孔发生在0.3%的患者。
严密地监视患者对结肠炎和胃肠道穿孔。
5.4 静脉血栓栓塞
用MEKINIST曲美替尼可能发生静脉血栓栓塞。
在COMBI-d研究中,深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)发生在2.8%(6/209)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者相比较接受单-药达拉非尼患者有0.9%(2/211)。在研究BRF113928中,DVT和PE发生在4.3%(4/93)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者。
忠告患者如他们发生DVT或PE的症状立即地寻求医学护理, 例如气短,胸痛,或上臂或腿肿胀。对危及生命PE永久地终止MEKINIST曲美替尼。
对无并发症DVT和PE不给MEKINIST曲美替尼共至3周;如改善,可以在一个较低剂量水平恢复MEKINIST曲美替尼[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.5 心肌病变
用MEKINIST曲美替尼可能发生心肌病变,包括心衰。在MEKINIST曲美替尼临床试验,所有患者被要求有一个在基线时超声心电图记录正常LVEF和重复超声心电图在周4,周12,和每12周其后。
在METRIC研究在有黑色素瘤患者中,心肌病变[被定义为心衰,左心室功能障碍,或减低的左心室射血分量(LVEF)]发生在7%(14/211)的接受MEKINIST曲美替尼患者;无化疗-治疗患者发生心肌病变。在接受MEKINIST曲美替尼患者至心肌病变发病的中位时间为 2.1月(范围: 16天至5.1月); 这些14 患者的五例中心肌病变被鉴定在接受MEKINIST曲美替尼的第一个月。MEKINIST曲美替尼的百分之四患者(原文如此)需要终止(4/211)和/或剂量减低(7/211)。心肌病变解决在这些14(71%)患者的10。跨越MEKINIST曲美替尼作为一种单药临床试验(N = 329),11%的患者发生心肌病变的证据[在LVEF减低低于机构正常的低限(LLN)与LVEF中一个绝对减低在 ≥10%低于基线]和5% 显示LVEF中一个减低低于机构的LLN与LVEF中一个绝对减低 ≥20%低于基线。
在COMBI-d研究中,心肌病变的证据(在LVEF中减低低于机构的 LLN与LVEF一个绝对减低在 ≥10%低于基线)发生在6%(12/206)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者和在接受单-药达拉非尼患者的2.9%(6/207)。在接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者中至心肌病变发病的中位时间为8.2月(范围: 28天至24.9月);心肌病变被鉴定在接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼这些12 患者的2例中的第一个月内。在接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者,心肌病变导致MEKINIST曲美替尼剂量中断(4.4%),剂量减低(2.4%),和永久终止(1.5%)。在10 /12接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者心肌病变解决。在研究BRF113298,所有患者被要求有一个超声心电图在基线时记录正常左心室射血分量(LVEF)和系列超声心电图在周6,周15,和然后每9 周其后。心肌病变,被定义为一个减低在LVEF 低于机构的正常下限与一个绝对减低在LVEF >10%低于基线,发生在9%(8/93)的患者接受MEKINIST曲美替尼与达拉非尼。至心肌病变发病的中位时间 为6.7月(范围: 1.4月至14.1月)。心肌病变在接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者导致剂量中断和永久终止MEKINIST曲美替尼分别在5%和2.2%。心肌病变解决在4/8接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者评估 LVEF通过超声心电图或多闸门式造影[multigated acquisition(MUGA) scan] MEKINIST曲美替尼的开始前作为一个单药或与达拉非尼, 开始后一个月,和然后在 2-至3-月间隔当用治疗。不给MEKINIST曲美替尼共至4周如绝对LVEF值从治疗前减低10%和是低于正常的下限。对症状性心肌病变或持续,无症状 LV功能障碍从基线>20%它是低于LLN在4周内不解决,永久地终止MEKINIST曲美替尼[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.6 眼毒性
视静脉阻塞(RVO)
用MEKINIST曲美替尼跨越临床试验视静脉阻塞(RVO),RVO的发生率为0.2%(4/1,749)。RVO可能导致黄斑水肿,减低视力功能, 新生血管形成,和青光眼。
对患者-报告视力丧失或其他视力障碍紧急地(24小时内)进行眼科学评价。永久地终止MEKINIST曲美替尼在患者有记录的RVO[见剂量和给药方法(2.3)]。用 MEKINIST曲美替尼给药可能发生视网膜色素表皮脱落(RPED)。视网膜脱落可能是双侧和多处,发生在视网膜的中央黄斑区或视网膜任何处。在黑色素瘤和NSCLC试验,常规监视患者以检测无症状RPED未进行;所以, 不知道这个发现的发生率。定期地进行眼科评价和在任何时候一例患者报告视力障碍。不给MEKINIST曲美替尼如RPED被诊断,如在3周内反复眼科学评价记录RPED 被解决,恢复MEKINIST曲美替尼。如3周后无改善减低剂量或终止MEKINIST曲美替尼[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.7 间质性肺疾病
在单药MEKINIST曲美替尼的临床试验中(N = 329),在2%的患者中发生ILD或肺炎。在METRIC 研究,用MEKINIST曲美替尼治疗患者2.4%(5/211)发生ILD或肺炎;所有五例患者需要住院。ILD或肺炎首次的展示中位时间为5.3月(范围: 2至5.7月)。在COMBI-d研究中,1.0%(2/209)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者发生肺炎相比较 compared with none of the接受单-药达拉非尼患者无。在研究BRF113928中, 2.2%(2/93)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者发生肺炎。在展示有新或进展性肺症状患者不给MEKINIST曲美替尼和发现包括咳嗽, 呼吸困难, 缺氧, 胸膜渗出物,或侵润,等待临床研究。对诊断有治疗-相关ILD或肺炎患者永久地终止MEKINIST曲美替尼 [见剂量和给药方法(2.3)]。
5.8 严重的发热反应
当MEKINIST曲美替尼与达拉非尼被给予时可能发生严重的发热反应和任何严重程度的发热伴随低血压,寒战或发冷, 脱水,或肾衰竭。发热(严重的和非-严重的)发生在57%(119/209)的有黑色素瘤接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者和在33%(69/211)的单独接受达拉非尼患者。在COMBI-d研究中,用MEKINIST曲美替尼加达拉非尼臂至发热的初始发生中位时间为1.2月(范围: 1天至23.5月)与一个发热的中位时间3天(范围: 1天至1.7月)与之比较, 用达拉非尼臂有至发热的初始发生中位时间20天(范围: 1天至22.9月)和发热的中位时间3 天(范围: 1天至1.9月)。接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者大约一半的经受和经受发热有三或更离散发作。跨越在有黑色素瘤患者MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药临床试验,严重的发热反应或任何严重程度并发严重的寒战/发冷,低血压,脱水,肾衰,或晕厥的,发生在17%(93/559)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者。发热被合并严重的发冷/寒战在 0.4%(2/559),脱水在1.8%(10/559),肾衰在0.5%(3/559),和晕厥在0.7%(4/559)的患者。不给MEKINIST曲美替尼对发热高于104ºF或对严重的发热反应或发热伴随低血压,寒战或发冷, 脱水,或肾衰,和评价感染的体征和症状。严重发热期间和后监视血清肌酐和肾功能的其他证据。参考表2对为不良反应推荐的剂量修饰[见剂量和给药方法(2.3)]。给予解热药作为继发性预防当恢复MEKINIST曲美替尼如患者有一个以前严重发热性反应发作或发热伴随并发症。给予皮质激素(泼尼松10 mg每天)共至少5天为第二或随后发热如温度没有返回至基线发热开始的3天内,或对发热伴随合并症例如脱水, 低血压,肾衰竭,或严重发冷/寒战,和没有活动性感染的证据。
5.9 严重的皮肤毒性
用MEKINIST曲美替尼可能发生严重的皮肤毒性。
在METRIC研究中,任何皮肤毒性的总体发生率,其中最常见为皮疹,痤疮样皮疹皮疹,手掌足底综合证[palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome],和红斑,在接受MEKINIST曲美替尼患者为87%和在化疗-治疗患者为13%。严重的皮肤毒性发生在12%的用MEKINIST曲美替尼治疗患者。皮肤毒性需要住院发生在6%的用MEKINIST曲美替尼治疗患者,最常见为皮肤的继发感染或严重皮肤毒性无继发感染需要静脉抗菌素。在比较中,用化疗治疗患者对严重皮肤毒性或皮肤的感染没有需要住院。在用MEKINIST曲美替尼治疗患者至皮肤毒性起始中位时间为15天(范围: 1天至7.3月)和至皮肤毒性解决的中位时间为1.6月(范围: 1天至9.3月)。在COMBI-d研究中,在有皮肤毒性患者12%需要减低MEKINIST曲美替尼的剂量和在1%患者需要永久终止MEKINIST曲美替尼。
在COMBI-d研究中, 对接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者任何皮肤毒性的总体发生率为55%,相比较对接受单-药达拉非尼患者为55%。在用MEKINIST曲美替尼和达拉非尼治疗患者无严重性或皮肤毒性的严重病例发生。对接受MEKINIST曲美替尼与达拉非尼患者至皮肤毒性的初始发生的中位时间为1.9月(范围: 1天至22.1月)和对接受MEKINIST曲美替尼与达拉非尼患者至皮肤毒性的解决中位时间为1.2月(范围: 1天至24.4月)。5%的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者需要MEKINIST曲美替尼的剂量中减低和没有患者需要为皮肤毒性MEKINIST曲美替尼的永久终止。跨越在有黑色素瘤患者MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药的临床试验(N = 559),严重的皮肤毒性发生在0.7%(4/559)的患者。对不能耐受的或严重皮肤毒性不给MEKINIST曲美替尼。在3周内从皮肤毒性改善或恢复患者在减低的剂量恢复MEKINIST曲美替尼 [见剂量和给药方法(2.3)]。
5.10 低血糖
当MEKINIST曲美替尼与达拉非尼被给药可能发生低血糖需要剂量的增加,或胰岛素或口服降糖药治疗的开始。在COMBI-d研究中,接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者 27%(4/15)有糖尿病史和13%(2/16)的有糖尿病史患者他接受单-药达拉非尼需要更强的降血糖治疗。级别3和级别4 低血糖根据实验室值分别发生在5%(11/208)和0.5%(1/208)的接受MEKINIST曲美替尼和达拉非尼患者,相比较对接受单-药达拉非尼患者,对级别3 低血糖,有4.3%(9/209)和有级别4 低血糖没有患者。在有预先-存在糖尿病或低血糖患者中当 MEKINIST曲美替尼与达拉非尼被给药时,在开始和当临床上适当时监视血清葡萄糖水平。
5.11 胚胎胎儿毒性
根据来自动物研究发现和它的作用机制,MEKINIST曲美替尼可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女。在兔中Trametinib为胚胎毒性和引起流产在剂量大于或等于那些导致在暴露大约0.3倍人暴露在推荐临床剂量。如在妊娠期间MEKINIST曲美替尼被使用,或如患者成为妊娠当服用MEKINIST曲美替尼时,忠告患者对胎儿潜在风险[见在特殊人群中使用(8.1)]。
建议有生殖潜能女性患者使用有效避孕用MEKINIST曲美替尼治疗期间和治疗后共4月。建议患者联系他们的卫生保健提供者如她们成为妊娠,或如妊娠被怀疑,当服用MEKINIST曲美替尼[见在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
6 不良反应
在说明书的另外节中更详细讨论以下不良反应:
● 新原发恶性病[见警告和注意事项(5.1)]
● 出血[见警告和注意事项(5.2)]
● 结肠炎和胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.3)]
● 静脉血栓栓塞[见警告和注意事项(5.4)]
● 心肌病变[见警告和注意事项(5.5)]
● 眼毒性[见警告和注意事项(5.6)]
● 间质性肺疾病[见警告和注意事项(5.7)]
● 严重的发热反应[见警告和注意事项(5.8)]
● 严重的皮肤毒性[见警告和注意事项(5.9)]
● 低血糖[见警告和注意事项(5.10)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映在一般患者群观察到的发生率。
在警告和注意事项节描述的数据反映对MEKINIST曲美替尼给予作为一种单药在329 患者有各种实体瘤暴露和对MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药在559有黑色素瘤患者暴露和93 患者有NSCLC. MEKINIST曲美替尼作为一种单药在329 患者被评价包括107(33%)被暴露对大于或等于 6月和30(9%)被暴露共大于或等于一年。MEKINIST曲美替尼作为一种单药被研究在开放,单-臂试验(N = 118)和在一项开放,随机化,阳性-对照试验(N = 211; METRIC研究)。中位年龄为54岁, 60%为男性,>99%为白种人,和所有患者有转移黑色素瘤。所有患者接受2 mg每天1次剂量的MEKINIST曲美替尼。不能切除或转移BRAF V600E突变阳性黑色素瘤 MEKINIST曲美替尼给予作为一种单药表3 展示不良反应鉴定来自METRIC 研究的分析,一项随机化,开放试验的有BRAF V600E或V600K突变-阳性黑色素瘤患者接受MEKINIST曲美替尼(N = 211) 2 mg口服每天1次或化疗(N = 99)(或氮烯咪胺[dacarbazine] 1,000 mg/m2 每3周或紫杉醇175 mg/m2每3周)[见临床研究(14.1)]。患者有异常LVEF,急性冠状动脉综合证史 6月内,或当前类别II或更大充血性心衰的证据(纽约心脏协会)被排除。在这项研究用MEKINIST曲美替尼治疗的中位时间为4.3月, 9%的患者接受MEKINIST曲美替尼经受不良反应导致永久终止试验药物。最常见不良反应导致永久终止MEKINIST曲美替尼为减低的左心室射血分量(LVEF),肺炎,肾衰,腹泻,和皮疹。不良反应导致剂量减低在27%的用MEKINIST曲美替尼治疗患者。皮疹和减低的LVEF为MEKINIST曲美替尼剂量减低说到最常见理由。

其他临床上重要不良反应被观察到在低于或等于10%的用MEKINIST曲美替尼治疗患者(N = 329)为:
心脏疾患: 心动过缓
胃肠道疾患:口干  
感染和虫染: 毛囊炎,小脓疱疹,蜂窝组织炎
肌肉骨骼和结缔组织疾患: 横纹肌溶解综合征
神经系统疾患:眩晕, 味觉障碍
眼疾患: 视力模糊,干眼

MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药
MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药的安全性被评价在559例患者 有以前未治疗过,不能切除或转移,BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者接受MEKINIST曲美替尼在两项试验中,COMBI-d 研究(n = 209),一项多中心,双盲,随机化(1:1),阳性-对照试验和COMBI-v研究(n = 350),一项多中心,开放,随机化(1:1),阳性-对照试验。在两项试验,患者接受MEKINIST曲美替尼 2 mg口服每天1次和达拉非尼 150 mg口服每天2次直至疾病进展或不能接受毒性。试验排除患者有异常左心室射血分量,急性冠状动脉综合证6月内,类型II或更大充血性心衰史(纽约心脏协会),RVO或RPED史,QTcB间期≥480 msec,未控制的高血压,未控制心律失常,急性脑转移,或已知G6PD缺乏史。这些559例患者中,197(35%)被暴露至MEKINIST曲美替尼共>6月至12月而185(33%)被暴露至MEKINIST曲美替尼共 >1年。中位年龄为55岁(范围: 18至91), 57%为男性,和98%为白种人,72%有基线ECOG性能状态0和28%有ECOG性能状态 1,64%有M1c期疾病,35%在基线时有升高的LDH,和0.5%有一个脑转移史。最常发生不良反应(≥20%)对MEKINIST曲美替尼在接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者为发热,恶心,皮疹,发冷,腹泻,呕吐,高血压,和周边水肿。人口统计和基线肿瘤特征患者纳入在COMBI-d研究在临床研究总结[见临床研究(14.1)]。患者接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼有一个中位暴露至MEKINIST曲美替尼时间11月(范围: 3天至30月)。在209例接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者中, 26%被暴露至MEKINIST曲美替尼共 >6月至12月而46%被暴露至MEKINIST曲美替尼共 >1年。在COMBI-d研究中,不良反应导致终止MEKINIST曲美替尼发生在11% 的接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者;最常见为发热(1.4%)和减低的射血分量(1.4%)。不良反应导致MEKINIST曲美替尼的剂量减低发生在 18%的接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者;最常见为发热(2.9%),中性细胞减少(1.9%), 减低的射血分量(1.9%),和皮疹(1.9%)。不良反应导致MEKINIST曲美替尼剂量中断发生在46%的接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者;最常见为发热(18%),发冷(7%),呕吐(6%)和减低的射血分量(4.8%)。
表5和表6 分别展示在COMBI-d研究中选定的不良药物反应和实验室异常, MEKINIST曲美替尼观察到包括腹痛,上腹痛,下腹痛,和腹部不适。最常见事件(≥1%)包括鼻出血,便血,血红蛋白减低,紫癜,和直肠出血。级别4事件被限制于肝血肿和十二指肠溃疡出血(各n = 1在合并组合臂)。包括皮疹,普遍皮疹,瘙痒疹, 红斑疹,小脓疱疹,水泡疹,黄斑疹,黄斑丘疹,和毛囊炎疹。
对MEKINIST曲美替尼其他临床重要不良反应观察到低于10%的接受MEKINIST曲美替尼与达拉非尼联用患者(N = 559)为:
心脏疾患: 心动过缓
肌肉骨骼疾患: 横纹肌溶解综合证

转移, BRAF V600E 突变-阳性NSCLC
在93例有以前未治疗过患者(n = 36)和以前治疗过(n = 57)转移BRAF V600E突变-阳性NSCLC在一项多中心,多队列,非-随机化,开放试验(研究 BRF113928)评价当MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给予时MEKINIST曲美替尼的安全性。患者接受MEKINIST曲美替尼 2 mg口服每天1次和达拉非尼 150 mg口服每天2次直至疾病进展或不能接受的毒性。该试验排除患者有异常左心室射血分量,6个月内急性冠状动脉综合证病史,类型II或更大充血性心衰史(纽约心脏协会),QTc间期≥480 msec,治疗难治性高血压,未控制心律失常,活动性脑转移,间质性肺疾病或肺炎史,或史或当前视网膜静脉阻塞[见临床研究(14.2)]。这些 93例患者中, 53(57%)被暴露至MEKINIST曲美替尼和达拉非尼共>6月和27(29%)被暴露至MEKINIST曲美替尼和达拉非尼共≥1年。中位年龄为65岁(范围: 41至91), 46%为男性,85%为白种人; 32% 有基线ECOG性能状态0和61%有ECOG性能状态1; 98%有非-鳞状组织学;和12%为当前吸烟者,60%为既往吸烟者,和28%从未吸烟。最常发生不良反应(≥20%)在这些93例患者为: 发热,疲乏,恶心,呕吐,腹泻,干皮肤,食欲减退,水肿,皮疹,发冷,出血,咳嗽,和呼吸困难。不良反应导致终止MEKINIST曲美替尼发生在19%的患者; 最常见为发热(2.2%),射血分量减低(2.2%),和呼吸窘迫(2.2%)。不良反应导致MEKINIST曲美替尼剂量减低发生在30%的接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者;最常见为发热(5%),恶心(4.3%),呕吐(4.3%),腹泻(3.2%),和中性细胞减少(3.2%)。不良反应导致MEKINIST曲美替尼剂量中断发生在57%的接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼患者;最常见为发热(16%),呕吐(10%),中性细胞减少(8%),恶心(5%),和射血分量减低(5%)。表7和表8展示MEKINIST曲美替尼不良药物反应和实验室异常,在研究BRF113928。
7 药物相互作用
无正式临床被进行评价用 trametinib人细胞色素酶介导的药物相互作用[见临床药理学(12.3)],
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠风险

风险总结
根据它的作用机制和来自动物生殖研究发现。MEKINIST曲美替尼可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女 [见临床药理学(12.1)]。在妊娠女暴露于没有充分数据评估MEKINIST曲美替尼。Trametinib为胚胎毒性和引起流产在兔中在剂量大于或等于那些导致暴露大约0.3倍人暴露在推荐临床剂量 [见数据]。
如妊娠期间MEKINIST曲美替尼被使用,或如患者成为妊娠当服用MEKINIST曲美替尼时,忠告患者对胎儿潜在风险。在美国一般人群,重大出生缺陷和临床上认可流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物数据:
在生殖毒性研究中,给予trametinib至大鼠在器官形成阶段期间导致减低的胎儿体重在剂量大于或等于0.031 mg/kg/day(大约地 0.3倍人暴露根据AUC在推荐剂量)。在大鼠中,在一个剂量导致暴露1.8-倍较高于人暴露在推荐剂量,有母体毒性和一个植入后丢失增加。在妊娠兔中,给予trametinib在器官形成的阶段期间导致胎儿体重减低和骨化中变异的发生率增加在剂量大于或等于0.039 mg/kg/day(大约地 0.08倍人暴露在推荐剂量根据AUC)。在兔中给予trametinib在0.15 mg/kg/day(大约地 0.3倍人暴露在推荐剂量根据AUC)与对照动物比较植入后丢失有增加,包括妊娠总丢失。.
8.2 哺乳
风险总结
关于在人乳汁中trametinib的存在 ,或trametinib对哺乳喂养婴儿,或对乳汁产生的影响没有数据。因为在哺乳喂养婴儿来自MEKINIST曲美替尼严重不良反应潜能,忠告妇女用MEKINIST曲美替尼治疗期间和末次剂量后共4月不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能的女性和男性
根据它的作用机制和来自动物生殖研究发现,MEKINIST曲美替尼可能致胎儿危害当给予妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)]。
避孕
女性: 忠告生殖潜能的女性患者用MEKINIST曲美替尼治疗期间和末次给药后共4月使用有效避孕。. 建议患者联系她们的卫生保健提供者如她们成为妊娠,或如妊娠被怀疑,当服用MEKINIST曲美替尼。不孕不育
女性: 建议生殖潜能女性患者MEKINIST曲美替尼可能损害生育力。雌性大鼠中在剂量暴露等同于0.3倍人暴露在推荐剂量观察到滤泡囊增加和黄体减少[见非临床毒理学(13.1)].
8.4 儿童使用
未曽被确定在儿童患者中MEKINIST曲美替尼作为一个单药或与达拉非尼联用的安全性和疗效。
幼年动物数据
在一项幼年大鼠中重复给药毒性研究,减短骨长度和角膜营养不暴露良被观察到在剂量导致低如0.3倍人暴露在推荐剂量根据AUC。此外,一个延迟性成熟被注意到在剂量导致在暴露低如1.6倍人暴露在推荐成年剂量根据AUC。
8.5 老年人使用
MEKINIST曲美替尼的临床试验作为一个单药没有包括充分数量的受试者年龄65和以上以确定他们是否反应不同于较年轻受试者。在559例有黑色素瘤患者随机化至接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼在临床试验中,24%为年龄65岁和以上和6%患者年龄75岁和以上。与较年轻患者比较,在老年患者 中未观察到MEKINIST曲美替尼加达拉非尼的有效性中总体差别。在老年患者当与较年轻患者比较,周边水肿的发生率(26%相比12%)和厌食(21%相比9%)增加。
MEKINIST曲美替尼在NSCLC的临床研究没有包括充分数量受试者年龄65和以确定他们是否反应不同于较年轻受试者。   
8.6 肝受损
未进行专门临床试验评价肝受损对trametinib的药代动力学的影响。在有轻度肝受损患者中无剂量调整被推荐。根据一项群体药代动力学分析[见临床药理学(12.3)]。尚未确定在有中度或严重肝受损患者中MEKINIST曲美替尼的适当剂量。
8.7 肾受损
未曽被进行正式临床试验评价肾受损对trametinib的药代动力学影响。在有轻度或中度肾受损患者中无剂量调整被推荐。根据一项群体药代动力学分析[见临床药理学(12.3)]。尚未曽被确定在有严重肾受损患者中MEKINIST曲美替尼的适当剂量。
10 药物过量
在临床试验中被评价的MEKINIST曲美替尼最高剂量为4 mg口服每天1次和10 mg给予口服每天1次在2 连续天接着3 mg每天1次。在七例被治疗患者用这些两个时间表,有两例视网膜色素表皮脱落共一个发生率28%。因为trametinib是高度地结合至血浆蛋白,用MEKINIST曲美替尼过量的治疗中血液透析是可能是无效。
11 一般描述
Trametinib二甲基亚砜是一种激酶抑制剂化学名为acetamide,N-[3-[3-cyclopropyl-5[(2-fluoro-4- iodophenyl)amino]-3,4,6,7-tetrahydro-6,8-dimethyl- 2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)yl]phenyl]-,compound with 1,1’-sulfinylbis[methane] (1:1),它有一个分子式C26H23FIN5O4▪C2H6OS与一个分子质量693.53。Trametinib二甲基亚砜有以下化学结构:

Trametinib二甲基亚砜是一种白色至几乎白色粉。实际上不溶于在pH范围2至8在水性介质。MEKINIST曲美替尼 (trametinib)片被提供为0.5 mg和2 mg片为口服给药。每片0.5 mg含 0.5635 mg trametinib甲基亚砜等同于0.5 mg的trametinib非-溶剂化母体。每2 mg片含 2.254 mg trametinib二甲基亚砜等同于2 mg的trametinib非溶剂化母体。MEKINIST曲美替尼片的无活性成分为: 片核心: 胶体二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,羟丙甲纤维素,硬脂酸镁(植物来源),甘露醇,微晶纤维素,硫酸月桂酸钠。包衣: 羟丙甲纤维素,氧化铁红(2 mg片),氧化铁红黄(0.5 mg片),聚乙二醇,聚山梨醇80 (2 mg片),二氧化钛。
12 临床药理学
12.1 作用机制

Trametinib是一种有丝分裂原-活化的细胞外信号-调节的激酶1(MEK1)和MEK1和MEK2 激酶活性MEK2活化的可逆性抑制剂。MEK蛋白是胞外信号-相关激酶(ERK)通路的上游调节物,它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的结构性活化其中包括 MEK1和MEK2。在体外和在体内Trametinib抑制各种BRAF V600突变-阳性肿瘤细胞的生长。Trametinib和达拉非尼靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路中两种不同激酶。Trametinib和达拉非尼的组合使用导致BRAF V600 突变-阳性肿瘤细胞系更大的生长抑制作用在体外和与任一单独药物比较在BRAF V600突变阳性肿瘤异种移植物肿瘤生长延长抑制作用。
12.2 药效动力学
给予1 mg和2 mg MEKINIST曲美替尼至有BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者导致剂量-依赖变化在肿瘤标志物包括磷酸化的ERK的抑制作用,Ki67 (一中细胞增殖标志物)的抑制作用,和在 p27中增加(凋亡的一种标志物)。
心脏电生理学
在一项专门研究在32例接受安慰剂在天 1患者和MEKINIST曲美替尼 2 mg每天1次在天2-14接着被MEKINIST曲美替尼 3 mg在天15评估trametinib心率-校正QT(QTc)延长潜能。无临床上相关QTc 延长被检测到在研究,在临床试验在患者接受MEKINIST曲美替尼加达拉非尼,QTc延长>500 ms 发生在0.8%(2/264)的患者,和QTc从基线增加至>60 ms在3.8% (10/264)的患者。
12.3 药代动力学
在有实体肿瘤和BRAF V600突变-阳性转移黑色素瘤患者中描述单次-和重复口服给予后trametinib的药代动力学(PK)的特征。
吸收
MEKINIST曲美替尼的口服给药后,至实现峰血浆浓度中位时间(Tmax)给药后1.5小时。一个单次2 mg口服剂量MEKINIST曲美替尼的绝对生物利用度均数为 72%。在一个单次剂量的0.125至10 mg后在Cmax中增加为剂量正比例而在AUC为大于剂量正比例。在重复给药剂量0.125至4 mg每天,Cmax和AUC 两者都正比例地岁剂量增加。受试者-间变异性在AUC和Cmax 在稳态时分别为22%和28%,
单剂量的MEKINIST曲美替尼给药与一个高脂肪,高热量餐与空腹条件比较减低trametinib AUC至24%,Cmax至70%,和延迟Tmax至大约地 4 小时[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布
Trametinib为97.4%结合至人血浆蛋白。表观分布容积(Vc/F)为214 L。
代谢
Trametinib被代谢主要地通过单独脱乙酰化作用或与单-氧合作用或在与葡萄糖醛酸反应生物转化通路组合在体外。脱乙酰化通过羧酸酯酶被介导(即,羧酸酯酶1b/c和2)和可能也被其他水解酶介导。
一个单剂量的[14C]-trametinib后,大约地 50be%的循环放射性被代表为母体化合物。但是,根据重复给予trametinib代谢物图形,≥75%的药物相关物料在血浆的母体化合物。
消除
Trametinib的估算消除半衰期根据群体PK模型为3.9至4.8天。表观清除率为4.9 L/h。口服给予[14C]-trametinib后,大于80%的排泄放射性被回收在酚中而低于20%的被排泄放射性在尿中被回收与低于0.1%的排泄剂量为母体。
特殊人群
年龄,体重,和性别: 根据一项群体药代动力学分析,年龄,性别,和体重都对trametinib的暴露没有临床上重要影响。Trametinib的暴露按种族或民族评价潜在差别的数据不够充分。.
肝受损: 根据在 64 例有轻度肝受损(总胆红素≤ ULN和AST > ULN或总胆红素大于1.0至1.5 x ULN和任何AST)患者一项群体药代动力学分析,轻度肝受损对trametinib的全身暴露无临床上重要影响。尚未曽研究在有中度或严重肝受损患者中trametinib的药代动力学[见在特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损: 因为trametinib的肾排泄是低(低于20%),肾受损很可能对trametinib暴露没有临床上重要影响。根据一项群体PK分析在223例有轻度肾受损患者(GFR 60至89 mL/min/1.73 m2)和35例有中度肾受损患者(GFR 30至59 mL/min/1.73 m2),轻度和中度肾受损 trametinib全身暴露没有临床上重要影响。尚未曽在有严重肾受损患者中研究trametinib的药代动力学。[见在特殊人群中使用(8.7)].
儿童: 未曽在儿童患者进行试验评价trametinib的药代动力学。
药物相互作用
CYP酶对Trametinib的影响: 在体外Trametinib不是CYP酶的底物。
Trametinib对CYP底物的影响: 根据在体外 研究,trametinib是一种CYP2C8的抑制剂,但在一个临床上相关全身浓度0.04 µM不是CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,或CYP3A4的抑制剂。在体外Trametinib是CYP3A的诱导剂。根据交叉-研究比较,口服给予MEKINIST曲美替尼 2 mg每天1次与一个敏感CYP3A4底物对敏感CYP3A4底物的AUC和Cmax没有临床重要影响。
转运蛋白对Trametinib的影响: Trametinib是P-糖蛋白(P-gp)和胆盐排出泵(BSEP)的底物。P-gp的抑制作用可能不导致一个临床上重要增加trametinib浓度因为trametinib表现处高被动通透性和生物利用度。在体外Trametinib不是乳癌耐药蛋白(BCRP),有机阴离子转运多肽(OATP1B1,OATP1B3,OATP2B1),有机阳离子转运蛋白1 (OCT1),多药耐药蛋白2 (MRP2),或多药和毒素排出1 (MATE1)的底物。
Trametinib对转运蛋白的影响: 根据在体外研究在一个临床上相关全身浓度0.04 µM,trametinib不是P-gp,BCRP,OATP1B1,OATP1B3,有机阴离子转运蛋白(OAT1,OAT3),OCT2,BSEP,MRP2,或MATE1的抑制剂。
Dabrafenib对Trametinib的影响: Trametinib 2 mg每天与达拉非尼 150 mg每天2次的共同给药当与trametinib给药比较导致trametinib的AUC变化相似。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

未曽用trametinib进行致癌性研究。Trametinib没有遗传毒性在研究评价逆转录突变在细菌,在哺乳动物细胞染色体畸变,和大鼠的骨髓微核。Trametinib在人中可能损害生育力。在雌性大鼠给予 trametinib直至13周,增加滤泡囊和减低黄体被观察到在剂量≥0.016 mg/kg/day (大约0.3倍人暴露在推荐剂量根据AUC)。在大鼠和犬毒性研究至13 周时间,对雄性生殖组织没有观察到治疗效应[见在特殊人群中使用(8.3)]。
14 临床研究
14.1 BRAF V600E或V600K突变-阳性不能切除的或转移黑色素瘤

MEKINIST曲美替尼作为一个单药
在一项国际,多中心,随机化(2:1),开放,阳性对照试验(the METRIC 研究; NCT01245062)在322例患者有BRAF V600E或V600K突变-阳性,不能切除的或转移黑色素瘤中评价MEKINIST曲美替尼的安全性和疗效。
在METRIC研究中,患者不被允许有多于一项以前化疗方案为晚期或转移疾病; 以前治疗用一种BRAF抑制剂或MEK抑制剂是不被允许。主要疗效结局测量为无进展生存(PFS)。患者被随机化至接受MEKINIST曲美替尼 2 mg口服每天1次(N = 214)或化疗(N = 108)或氮烯咪胺1,000 mg/m2静脉地每3周或紫杉醇175 mg/m2静脉地每3周组成。治疗继续直至疾病进展或不能肌接受毒性。随机化被分层按照以前为晚期或转移疾病化疗的使用(是相比否)和乳酸脱氢酶水平(正常相比大于正常上限)。肿瘤组织在一个中央测试地点使用一种临床试验分析被评价对BRAF突变。肿瘤样品来自289例患者(196 用MEKINIST曲美替尼治疗患者和93 化疗-治疗患者) 还回顾性地利用一种FDA-批准的协同诊断测试,THxID™-BRAF分析。对随机化患者中位年龄为54岁,54%为男性,大于99%为白种人,和所有患者有基线ECOG性能状态0或1。大多数患者有转移疾病(94%),为期M1c (64%),有升高的LDH (36%),无脑转移(97%)史,和对晚期或转移疾病未接受以前化疗(66%)。BRAF V600突变的分布为BRAF V600E (87%),V600K (12%),或两者(低于1%)。随访的中位时间以前至另外治疗的开始为4.9月对用MEKINIST曲美替尼治疗患者和对用化疗治疗患者3.1月。51例(47%)患者从化疗臂交叉在疾病进展时至接受MEKINIST曲美替尼。METRIC研究显示一个统计上显著增加在无进展生存在用MEKINIST曲美替尼治疗患者。表9和图1还总结回顾性PFS 结果。

图1.在METRIC 研究中研究者-评估的无进展生存(ITT人群)的Kaplan-Meier曲线
根据独立放射学审评委员会(IRRC)评估一项支持性分析,PFS 结果是与主要疗效分析一致。.
MEKINIST曲美替尼与Dabrafenib
在一项国际,随机化,双盲,阳性对照试验MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药的安全性和疗效  被评价(COMBI-d研究; NCT01584648)。COMBI-d研究比较达拉非尼加MEKINIST曲美替尼与达拉非尼加安慰剂作为一线治疗对患者有不能切除的(期IIIc)或转移(期IV) BRAF V600E或V600K突变-阳性皮肤黑色素瘤。患者被随机化(1:1)接受MEKINIST曲美替尼 2 mg每天1次加达拉非尼 150 mg每天2次或达拉非尼 150 mg每天2次加匹配的安慰剂。随机化被乳酸脱氢酶(LDH)水平分层(大于正常上限(ULN)相比≤ ULN)和BRAF突变亚型(V600E相比V600K)。主要疗效结局为研究在评估的无进展生存(PFS) 每RECIST v1.1与附加的总体生存(OS)疗效结局测量和确证的总体反应率(ORR)。在COMBI-d研究,423例患者被随机化至MEKINIST曲美替尼加达拉非尼 (n = 211)或达拉非尼加安慰剂(n = 212)。中位年龄为56岁(范围: 22至 89岁),53%为男性,>99%为白种人,72%有ECOG性能状态0,4%有期IIIc,66% 有M1c 疾病,65%有一个正常LDH,和2 患者有脑转移史。所有患者有肿瘤含BRAF V600E或V600K突变如被中央测试用FDA-批准的协同诊断测试确定;85%有BRAF V600E突变-阳性黑色素瘤和15%有BRAF V600K突变-阳性黑色素瘤。
COMBI-d研究显示在PFS和OS统计上显著改善(见表10和图2)。
图2.在COMBI-d 研究中总体生存的Kaplan Meier曲线
14.2 BRAF V600E 突变-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)  
在研究BRF113928 (NCT01336634),在一项多中心,三队列,非-随机化,活性-估算的,开放试验评价单独达拉非尼或与MEKINIST曲美替尼给药的安全性和疗效。关键合格性标准为局部地确证的BRAF V600E突变-阳性转移NSCLC,无以前暴露至BRAF或MEK抑制剂,和EGFR突变或ALK重排的缺乏(除非患者曽进展对以前酪氨酸激酶抑制剂治疗)。患者被纳入在队列 A和B被要求曽接受至少一个以前基于铂化疗方案与显示疾病进展但不超过三个以前全身方案。在队列C患者可能没有接受对转移疾病以前全身治疗。在队列A患者接受达拉非尼 150 mg每天2次。在队列 B和C中患者接受MEKINIST曲美替尼 2 mg每天1次和达拉非尼 150 mg每天2次。主要疗效结局为总体反应率(ORR)按RECIST v1.1 如独立审评委员会(IRC)评估和反应时间。总共被纳入171例患者,其中包括 78例患者被纳入在队列A,57例患者 被纳入在队列B,和36例患者被纳入在队列C。人群的特征为: 中位年龄66岁; 48%男性; 81% 白种人,14%亚裔,3%黑种人和2%西班牙裔;60%以前吸烟者,32%从未吸烟者,和8%当前吸烟者;27%有ECOG性能状态(PS)为0,63%有ECOG PS为1,和11%有ECOG PS 为2;99%有转移疾病其中6%有脑转移在基线时和14%有肝转移在基线时;11%有全身抗-癌治疗在辅助情况,58%的135例以前被治疗过患者有仅一线以前全身治疗为转移疾病;98% 有非-鳞状组织学。在表11中总结疗效结果。

在一项有回顾性中央地确证BRAF V600E突变-阳性NSCLC 用Oncomine™ Dx Target 测试患者的一个亚组分析,ORR结果为相似那些展示在表11.
14.3 在转移黑色素瘤BRAF-抑制剂治疗后缺乏临床活性
MEKINIST曲美替尼作为一个单药的临床活性被评价在一项单臂,多中心,国际试验在 40例有BRAF V600E或V600K 突变-阳性,不能切除的或转移黑色素瘤患者曽接受用一个BRAF抑制剂以前治疗。所有患者接受MEKINIST曲美替尼在一个剂量2 mg口服每天1次直至疾病进展或不能肌接受毒性。中位年龄为58岁,63%为男性,所有为白种人,98%有基线ECOG PS为0或1,和BRAF V600突变的分布为V600E(83%),V600K(10%),和剩余患者有多种V600突变(5%),或未知突变的状态(2%)。没有患者实现一个确证的部分或完全缓解当被临床研究者确定。
16 如何供应/贮存和处置
0.5 mg片: 黄色,修饰的椭圆,双凸面,膜包衣片有‘GS’凹陷在一面和‘TFC’在对侧面和是可得到在30片瓶(NDC 0078-0666-15).
2 mg片: 粉色,圆,双凸面,膜包衣片有‘GS’凹陷在一面和‘HMJ’在对侧面和是可得到在30片瓶(NDC 0078-0668-15)。
冰箱贮存在2°C至8°C (36°F至46°F)。不要冻结。在原始瓶中分发。不要取出干燥剂。避潮湿和光保护。不要放置在药丸箱中。
17 患者咨询资料  
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料).
告知患者以下:
BRAF V600E或V600K突变的确证
BRAF V600E或V600K突变的证据肿瘤标本内是需要鉴定患者对是适用MEKINIST曲美替尼治疗患者[见剂量和给药方法(2.1)]。
新皮肤和非-皮肤恶性病
MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药可嫩导致新原发性皮肤和非-皮肤恶性病的发展。建议患者对任何新病变,对对他们皮肤存在病变变化,或恶性病其他体征和症状立即地联系他们的医生[见警告和注意事项(5.1)]。
出血
MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药增加颅内和胃肠道出血的风险。.
建议患者联系他们的卫生保健提供者寻求立即医学关注对不寻常出血的体征或症状[见警告和注意事项(5.2)]。
结肠炎和胃肠道穿孔
MEKINIST曲美替尼可能致结肠炎和胃肠道穿孔。建议患者对结肠炎或胃肠道穿孔体征症状联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
静脉血栓形成
MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药增加肺栓塞和深部静脉血栓形成的风险。建议患者对呼吸困难,腿痛,或肿胀的突然发病寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.4)]。
心肌病变
MEKINIST曲美替尼可能致心肌病变。建议患者立即地报告心衰的任何体征或症状至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
视网膜色素表皮脱落
MEKINIST曲美替尼可能致严重视力障碍可能导致失明。建议患联系他们的卫生保健提供者如他们经受他们视力中任何变化[见警告和注意事项(5.6)]。
间质性肺病
MEKINIST曲美替尼可能致间质性肺病(或肺炎)。建议患者尽可能马上联系他们的卫生保健提供者如他们经受体征例如咳嗽或呼吸困难[见警告和注意事项(5.7)]。
严重性发热反应
MEKINIST曲美替尼与达拉非尼给药可能至严重性发热反应。指导患者联系他们的卫生保健提供者如他们发生发热当服用MEKINIST曲美替尼与 达拉非尼时[见警告和注意事项(5.8)]。
严重性皮肤毒性
MEKINIST曲美替尼可能致严重性皮肤毒性可能需要住院。建议患者联系他们的卫生保健提供者对进展性或不能耐受的皮疹[见警告和注意事项(5.9)]。
高血压
MEKINIST曲美替尼可能致高血压。建议患者他们需要进行血压监视和联系他们的卫生保健提供者如他们发生高血压的症状例如严重头痛,视力模糊,或眩晕。
腹泻
MEKINIST曲美替尼往往致腹泻在有些病例中它可能是严重。告知患者需要如治疗期间发生严重腹泻联系他们的卫生保健提供者。
胚胎-胎儿毒性
MEKINIST曲美替尼 可能至胎儿危害如在妊娠期间服用。忠告一位妊娠妇女对胎儿潜在风险[见警告和注意事项(5.11),在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
生殖潜能的女性和男性
指导生殖潜能女性用MEKINIST曲美替尼治疗期间和末次给药后共4月使用高效避孕。建议患者联系他们的卫生保健提供者如她们成为妊娠,或如妊娠被怀疑,当服用MEKINIST曲美替尼 [见警告和注意事项(5.11),在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
哺乳
建议用MEKINIST曲美替尼治疗期间和末次给药后共4月妇女不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]
不孕不育
建议生殖潜能的男性和女性对损害生育力潜在风险[见在特殊人群中使用(8.3)]。
对服用MEKINIST曲美替尼指导
MEKINIST曲美替尼应被服用在一个餐前至少1小时或餐后至少 2小时[见剂量和给药方法(2.2)]。

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