新一代的肺癌ALK抑制剂穿透血脑屏障:Brigatinib布加替尼介绍

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新一代的ALK抑制剂Brigatinib布加替尼能够穿透ALK阳性NSCLC患者的血脑屏障,取得较好的颅内疗效。近期,《JCO》发布的一项研究,探索性分析了Brigatinib布加替尼 I/II期研究和II期ALTA研究中,基线合并脑转移患者的疗效,结果显示Brigatinib布加替尼用于既往接受过克唑替尼治疗的,合并脑转移的ALK阳性NSCLC患者,可以取得较好的颅内ORR(53%-67%),持久的iPFS(14.6-18.4个月)。《JCO》杂志特邀美国斯坦福大学医学院的Jeffrey R. Zweig和Joel W. Neal对这一研究进行述评。

近年来,ALK阳性晚期NSCLC的治疗进展非常迅速。2007年,ALK重排基因发现,其中NSCLC患者中的发生率约为3-7%,2011年,美国FDA批准克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC。虽然克唑替尼疗效显著,但患者在用药9-12个月后会出现耐药,后续为克服克唑替尼耐药,3个二代ALK抑制剂陆续获批:色瑞替尼(2014年)、阿雷替尼(又称艾乐替尼)(2015)和Brigatinib布加替尼(2017)。此外,色瑞替尼和阿雷替尼还分别获批用于初治ALK阳性NSCLC。其他正在研究的三代ALK抑制剂包括lorlatinib(劳拉替尼)和ensartinib,用于既往接受过多线ALK抑制剂治疗的患者仍然有效。

尽管在ALK抑制剂的研发上,我们取得了众多的进展,但对于ALK阳性的NSCLC,中枢神经系统(CNS)一直是肿瘤细胞的避难所,约30%的初治患者合并脑转移,接受克唑替尼进展后的患者,60%合并CNS转移。因为颅内空间有限、炎症和柔脑膜转移和放疗毒性等,CNS转移会严重影响患者的生活质量和生存。色瑞替尼和阿雷替尼用于ALK阳性患者一线治疗可以延缓CNS转移的发生,此外,在克唑替尼耐药后的患者也能很好的控制CNS疾病。在所有获批的二代ALK抑制剂中,Brigatinib布加替尼是第一个用于克唑替尼耐药患者中能取得12个月PFS的药物,因此,Brigatinib布加替尼的颅内疗效成为大家关注的热点。

近期在《JCO》杂志上,Camidge教授等发表的一项探索性分析,入组了Brigatinib布加替尼 I/II期研究和II期ALTA研究中,基线合并脑转移患者的疗效,研究中患者接受Brigatinib布加替尼 90mg/天或180mg/天(首剂90mg/天)治疗。在I/II期研究和ALTA研究中,分别纳入50例和153例基线合并脑转移的患者,其中50-60%的患者既往接受过靶向放疗,此外,ALTA研究中70%的患者既往接受过全脑放疗。研究者评估了颅内ORR和颅内PFS(iPFS),要求颅内转移灶的大小>=10mm才可以进行疗效平均,因此I/II期研究和ALTA研究中分别只有15例和59例患者可评估疗效。在I/II期研究中,15例患者颅内靶病灶既往接受过放疗,未确认进展,接受Brigatini布加替尼b治疗确认的颅内ORR为53%,iPFS为14.6m;在ALTA研究中,要求接受过放疗的颅内靶病灶进展,结果显示,接受Brigatinib布加替尼 90mg/天治疗的26例患者,颅内ORR为46%,iPFS为15.6m;接受Brigatinib布加替尼 180mg/天治疗的18例患者,颅内ORR为67%,iPFS为18.4m。基于上述结果可以看出,无论患者既往是否接受过克唑替尼治疗,Brigatinib布加替尼 均可以很好进入CNS。

现阶段已经有多个可及的ALK抑制剂,上述研究结果如何转化到我们的临床实践呢?在克唑替尼耐药的患者中,可以取得67%的ORR和18.4个月的iPFS,尤其强烈支持Brigatinib布加替尼 180mg/天用于合并脑转移的患者。此外,大多数患者对Brigatinib布加替尼的耐受性好,最常见不良事件(AE)包括恶心、腹泻、头痛和咳嗽,以及9%的早期肺毒性,此外,对于有症状的脑转移患者,未观察到额外的毒性。对比其他两个获批的二代ALK TKI,色瑞替尼和阿雷替尼,基于CNS可测量病灶的ORR,Brigatinib布加替尼可以取得相似的颅内疗效,见下表1。当然,我们不能横行对比不同研究的回顾性数据,因为研究的纳入标准不同,且患者的既往放疗史也存在差异。截至目前,尚无前瞻性的研究头对头比较了不同二代ALK TKI。其他的ALK抑制剂,如Lorlatinib(劳拉替尼)和Ensartinib,可能也能取得有意义的CNS疗效,但目前数据有限。总体而言,所有这些研究中,CNS病灶可评估的患者数目有限,研究入组的多数患者未合并脑转移或CNS转移病灶不可测量,因此,这些研究结果在临床实践中仅适用于一小部分患者。

表1. ALK TKI用于CNS转移患者的疗效总结

【1782】【JCO】新一代的ALK抑制剂:穿透ALK阳性NSCLC的血脑屏障鉴于Brigatinib布加替尼以及其他二代或三代ALK TKI可以很好的穿透血脑屏障,对于ALK阳性的CNS转移患者,全脑放疗或SRS是否可以推荐进行或完全避免?毫无疑问,全脑放疗相比于SRS,会增加患者后续认知功能障碍的风险。研究显示,单纯SRS治疗癌症相关的脑转移,可以显著延长患者的总生存,控制CNS转移病灶,且副作用低,在治疗5-10个<3cm的转移灶时疗效不劣于2-4个转移灶。但在ALTA研究中,70%的患者既往接受过全年放疗,因此很难观察到采用Brigatinib延迟全脑放疗的疗效。尽管有可测量脑转移灶,且既往未接受过放疗的患者,也显示出相似的ORR,但是这部分患者的人数较少,很难外延到真实世界中的患者。

有意思的是,我们可以通过ALK TKI一线治疗的数据寻求一些间接证据,ALEX研究显示,相比于克唑替尼,一线阿雷替尼可以显著延长PFS接近24个月。在ALEX研究中,12个月的CNS进展发生率,阿雷替尼组和克唑替尼分别为9.4%和41.4%。在43例基线有可测量CNS病灶的患者,阿雷替尼治疗的CR率为38%,中位颅内疗效持续时间为17.3个月,而克唑替尼组的CNS ORR仅为50%,CR率为5%,中位颅内疗效持续时间为5.5个月。阿雷替尼更卓越的CNS疗效,使得其成为基线合并CNS转移患者的一线优选,此外,其在所有人群中均能显著延长PFS,且耐受性更好,因此已经推荐作为ALK阳性患者一线治疗的最优选择。目前,已经有多项新一代ALK抑制剂(Brigatinib布加替尼,Ensartinib和Lorlatinib劳拉替尼)对比克唑替尼用于一线治疗的研究正在进行,期待这些药物能够预防疾病进展时的CNS转移。

基于上述证据,对于基线合并脑转移的患者,二代ALK TKI已经成为一线标准治疗。但是我们可以推迟放疗吗?在EGFR突变的患者中,初治EGFR突变且合并脑转移的患者,可以常规接受EGFR TKI治疗,不需要放疗。但近期一项回顾性研究提示,联合SRS甚至是全脑放疗,相比于单纯TKI治疗可以带来生存获益,尽管这一研究结果是否能够真正改变临床实践,目前尚未可知。在靶向治疗时代,对于ALK阳性初治合并脑转移的患者,是否需要常规使用放疗,尚需要更多研究。考虑到全脑放疗可能带来的长期副作用,我们仍然推荐尽可能延迟使用。SRS可能是一个相对安全的局部治疗手段,但联合SRS是否优于单纯使用ALK TKI,目前尚未明确。

随着新一代ALK TKI的问世,CNS不再是ALK阳性患者的避难所。一线阿雷替尼治疗进展的患者,后续可以根据患者特定的耐药突变,选择接受Brigatinib或其他ALK TKI治疗,ALK TKI的耐药机制较为复杂,包括ALK扩增,二次突变,旁路激活等,可以通过对耐药后的组织或液体活检标本检测来探寻耐药机制,此外,近期一些研究提示,基于ALK融合变体亚型预测患者的可能的耐药机制。综上,随着新一代ALK TKI的问世,ALK阳性NSCLC患者的长期生存成为可能。

参考文献

1. Infiltrating the Blood-Brain Barrier in ALK-Positive Lung Cancer. Published at jco.org on June 25, 2018.

2. Camidge DR, Kim D-W, Tiseo MJ, et al: Exploratory analysis of brigatinib activity in patientswith anaplastic lymphoma kinase-positive non–small-cell lung cancer and brain metastases in two clinical trials. J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2017.77.5841

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