一文读懂为何肺癌明明有基因突变但靶向药居然无效?

肺癌 anjiaer 87℃ 0评论

作者 | 菠萝

来源 | 菠萝因子

一文读懂 | 明明有突变,为啥靶向药无效?

(一)

经常有人问我:

“菠萝,患者基因测序明明发现有某种突变,但为啥用对应的靶向药物却没有效果呢?”

这个问题特别好,答案却不简单,因为造成这个现象可能原因有很多。

比如,最简单的解释当然是检测错误,出现了假阳性。也就是说患者本身没有突变,但却测出突变。这种情况下,使用靶向药物当然是无效的。

还有可能是患者先天对药物代谢异常,导致用药后体内剂量低于其他人,因而无法有效杀死癌细胞。

如果检测也准确,药物浓度也够,还有没有可能依然无效呢?

有的!

一个常见的原因,是测出来的这个突变是“分支突变”,而不是“主干突变”!

分支突变?主干突变?这两个概念估计很多人没听说过,但其实在精准医疗中非常重要。

(二)

在绝大多数情况下,成人的肿瘤都是10年以上漫长进化的产物。癌细胞的出现不是一夜之间完成的,而是一个正常细胞通过不断积累新的突变,不断改变生长特性而产生的。

癌细胞的进化特别像一棵树。

一文读懂 | 明明有突变,为啥靶向药无效?

如上图所示,从根部开始,一个正常细胞先获取了突变A,然后细胞继续分裂生长,变成了三个细胞,其中一个又获得了突变B,一个有了突变C,一个有了EGFR基因突变T790M。

从这时开始,这三个分支就开始独立进化了。

分裂,突变,再分裂,再突变……如此反复,最后出现的结果,就是同一棵树上,有着迥然不同的几个分支。

红色分支有A,B,K三个突变,而黄色的,则是A,C,I三种突变,等等等等。

可以看出,所有的分支都具有最开始产生的突变A,因此,A突变就叫“主干突变”。

相对应的,其它的突变都是后来独立进化出来的,只存在于某些分支上,它们就叫“分支突变”。

大家通常以为一个患者只有一种肿瘤,但其实不准确。如果仔细分析,即使癌症患者只有一个可见肿瘤,那也通常是多个基因突变组合不同的肿瘤分支的集合,它们有着相同的“主干突变”,但有着不同的“分支突变”。

比如,前几年《新英格兰医学杂志》上有一篇经典文章:科学家把肾癌患者手术切下来的一块肿瘤再分成7小块,进行基因测序后,发现居然7块都不相同,是7个不同的亚克隆!

这在专业上,被称为肿瘤的异质性

这就像地球上的人类,看起来都差不多,但仔细分析的话,其实存在很多不同的人种。不同人种的主要基因都是一样的,但由于各自有着不同的“分支基因突变”,导致了从外表到体能等多方面的显著区别。即使同样看起来都是黑人,肯尼亚的擅长长跑,而牙买加的擅长短跑,非常不同。

一文读懂 | 明明有突变,为啥靶向药无效?

(三)

理解了癌症异质性,你就能理解很多事儿。

 

比如,为什么有时候明明检查出突变,用靶向药却效果不佳?

比如,为什么都有EGFR突变,老王用靶向药有效,而老李用就无效?

其实核心就一点:如果查出的突变只是“分支突变”,即使用最好的靶向药物,也只能砍掉枝丫,却无法砍倒大树。

要成功用靶向药物对抗癌症,需要使用针对“主干突变”的药物。

一文读懂 | 明明有突变,为啥靶向药无效?

还是用树的例子,假如分析右边的棕色树叶,那么我们会发现三个基因突变,A,T790M和E,这时我们并不知道A才是主干突变,而T790M和E都是分支突变。

根据治疗指南,患者使用了针对T790M突变的靶向药物,确实能干掉右边的整个枝丫,甚至能看到肿瘤缩小,但问题是,左边的那些肿瘤分支根本不受影响,继续长得枝繁叶茂。很快,肿瘤又长大了,出现了临床的“耐药”。

很多时候,并不是肿瘤细胞进化出了耐药性,而是一开始,某些细胞就是耐药的。

众所周知,使用靶向药物效果最好的一群人,就是不吸烟的非小细胞肺癌患者。

其中最重要的原因,是他们携带的EGFR突变或ALK融合突变有俩特点:

第一,有效果很好的对应靶向药物;

第二,这俩突变在这些人群中,经常都是主干突变!

而相反的,如果是吸烟的肺癌患者,由于烟草中致癌物影响,癌细胞进化更复杂,肿瘤异质性更强。即使测出EGFR或ALK突变,也多是分支突变,使用靶向药物效果通常不太好。

这就是我为啥以前经常说:为了不得肺癌,请戒烟,为了得肺癌后比较好治,请戒烟。

(四)

那么问题来了,如何才知道基因检测出来的是“主干突变”还是“分支突变”?

不容易。

目前的临床操作中,通常只穿刺一点的肿瘤细胞来做基因检测。这就像从一棵树上随机摘一片树叶来分析,肯定是无法区分“主干突变”和“分支突变”的。

那咋办呢?

理论上最直接的办法是同时从多个肿瘤部位取样,左边摘片叶子,右边摘片叶子。但这过程会对患者造成额外伤害,临床上不太行得通。

更现实的办法,就用现在研究很热的“液体活检”:到血液循环中去捕获到处跑的癌细胞,或者癌细胞所释放出来的DNA。

穿刺,类似随机摘一片树叶,而液体活检,类似于分析掉在地上的所有树叶。

由于掉在地上的树叶来自各种分支,是个混合体,因而理论上,只要分析足够多落在地上的树叶,就可能获取全面的信息,确定“主干突变”。

虽然液体活检在技术上还有不少难点,但它的快速发展是不可阻挡的趋势,因为无论是临床价值,还是科研价值,都是不可估量的。

如果成功,它能帮助患者更好地区分主干突变和分支突变,更好地选择药物,更好地预测肿瘤耐药机理,更好地帮助大家把癌症变为慢性病。

期待更多的创新!

始发于微信公众号: 中国医学论坛报今日肿瘤

转载请注明:印度来那度胺_印度依维莫司_恩杂鲁胺—西行记 » 一文读懂为何肺癌明明有基因突变但靶向药居然无效?

喜欢 (0)or分享 (0)
发表我的评论
取消评论
表情