RET靶向治疗新突破:凡德他尼

肺癌 anjiaer 22℃ 0评论
精准治疗的时代,有人在专注免疫治疗的风头热点,有人潜心驱动基因的药物研发。今年的ASCO的众多焦点中,一项专注于RET靶向治疗的研究被誉为本次大会的“黑马”。来自LOXO Oncology公司的Loxo-292的临床研究结果引发广泛关注,其报道的在带有RET阳性变异的多种癌症类型中应用总缓解率达到77%,这再次将人们的视线带回到RET这一熟悉而又缺乏治疗手段的突变类型中来。

RET(Rearranged during transfection)基因位于10号染色体,它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变,以及M918T等位点的点突变,人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里,虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%,但是我国的患者基数非常大,临床治疗中这类患者并不少见,而RET融合在年轻患者中更为常见,特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者,发生率高达7%-17%。

【学术前沿】精准医疗,RET靶向治疗新突破

图1:RET的活化机制和发生比例

在既往的RET阳性患者的治疗中,靶向药物往往会选择卡博替尼或凡德他尼,这两种药物作为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对于RET的选择性并不强。卡博替尼的在RET治疗上曾做过26例小样本的研究,主要终点ORR为28%,PFS的中位时间是5.5个月,而治疗中有19例患者因为不良反应而调整了剂量,毒性反应非常明显。

凡德他尼在其Ⅱ期研究LURET中共纳入了19例经过既往治疗的RET阳性的非小细胞肺癌患者,其中17例可评估,总体的ORR为53%(9例患者获得部分及以上缓解),中位PFS为4.7个月,3-4级的不良反应发生率同样很高,包括高血压(58%)、腹泻(11%)、皮疹(16%)、皮肤干燥(5%)和QT延长(11%)。

除此之外,舒尼替尼索拉菲尼也显示出了对RET的抑制性,其研究主要集中在甲状腺癌的治疗中。在一项纳入165例RET融合的非小细胞肺癌患者的Global RET Registry(GLORY)研究中,比较了多种药物对RET变异的效果,其中卡博替尼(21例),凡德他尼(11例),舒尼替尼(10例),获得的ORR分别为37%,18%和22%,PFS分别为3.6,2.2和2.9个月,OS分别为4.9,10.2和6.8个月。

【学术前沿】精准医疗,RET靶向治疗新突破

图2:现有的RET治疗

在今年的AACR会议上,其实已经掀起过一阵RET靶向治疗的浪潮,主要是由Blueprint公司开发的代号为BLU-667的新型RET抑制剂显示出了非常好的疗效。ARROW研究是BLU-667治疗进展期RET阳性患者的Ⅰ期临床研究,主要入组甲状腺髓样癌(29例)和非小细胞肺癌(19例)的患者,其中,RET融合的非小细胞肺癌患者ORR达到了50%,显示了非常好的抗肿瘤活性。

【学术前沿】精准医疗,RET靶向治疗新突破

图3:BLU-667在RET阳性非小细胞肺癌中的活性

既往治疗M:靶向治疗,I:免疫治疗,C化疗

研究中可评估患者共40例,在不到一年的观察中,1人获得完全缓解(CR),17人部分缓解(PR),20人病情稳定(SD),2人进展(PD),其中非小细胞肺癌的客观反应率为50%,甲状腺髓样癌的客观反应率为40%,总体的客观缓解率为45%。83%的病人在影像学上观察到肿瘤缩小。

紧接着,RET靶向治疗中的另一匹“黑马” Loxo-292再次在ASCO会议上引起了人们的关注。Loxo-292是一种高选择性的RET抑制剂,对多种RET的融合和突变类型都有非常好的敏感性,这在提高药物疗效的同时也大大降低了毒副反应。

【学术前沿】精准医疗,RET靶向治疗新突破

图4:Loxo-292的激酶图谱及体外抑瘤率

这项名为LIBRETTO-001的临床试验中,研究人员们招募了来自不同癌症类型并伴有RET阳性的82例患者,其中,Loxo-292在非小细胞肺癌RET融合患者中的缓解率为77%,而在RET突变的甲状腺髓样癌中缓解率为45%。

【学术前沿】精准医疗,RET靶向治疗新突破

图5:Loxo治疗的临床有效率

研究同样显示,对于不同的融合类型,Loxo-292均有好的抑瘤效果,对于最常见的KIF5B-RET融合突变也有着81%的缓解率。此外,这款新药还展现出了持久的抗肿瘤活性,截止到报告时间,入组的49名融合突变类型的患者中仍有44名患者在持续接受治疗。

【学术前沿】精准医疗,RET靶向治疗新突破
【学术前沿】精准医疗,RET靶向治疗新突破

图6、7:不同变异类型的肿瘤缓解情况和RET融合患者的持续治疗情况

值得一提的是这项研究中有66%的患者曾经接受过多靶点激酶抑制剂,对于多靶点激酶抑制剂的主要耐药突变V804M,Loxo-292的治疗也取得了很好的效果。并且,作为一项Ⅰ期临床研究,药物的剂量已从20mg/天爬坡至240mg/天,仍没有达到药物最大耐受剂量,是安全性和疗效双优的治疗方案。

不难看出,RET靶向治疗即将进入一个新的时代,人们对驱动基因的探索及临床转化在又一个靶点上取得了进步,现在我们看到的Loxo-292和BLU-667相较于之前的治疗手段有了明显的提高,使RET基因的靶向治疗有望成为继EGFR和ALK之后,即将开启的治疗新篇章。

参考文献:

1. Drilon A, Somwar R, Smith RS, et al. A Phase 2 study of cabozantinib for patients with advanced RET-rearranged lung cancers. Paper presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 17th World Conference on Lung Cancer; December 2016; Vienna, Austria

2. Horiike A, Yoh K, Seto T, et al. LURET study: Phase 2 study of vandetanib in patients with advanced RET-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) 2016 Congress; October 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark

3. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 6/2/18. ASCO 2018 Annual Meeting.

4. Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.

5. Subbiah, Vivek, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.

始发于微信公众号: 医科院肿瘤医院李峻岭医生

转载请注明:印度来那度胺_印度依维莫司_恩杂鲁胺—西行记 » RET靶向治疗新突破:凡德他尼

喜欢 (0)or分享 (0)
发表我的评论
取消评论
表情