免疫治疗PD-1联合化疗改变晚期肺鳞癌一线治疗策略

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万众瞩目的2018 ASCO于6月1-5日在芝加哥举办。在本次大会上,肺癌免疫治疗领域有多项重磅研究发布。其中经典药物白蛋白结合型紫杉醇联合免疫一线治疗晚期肺鳞癌的KEYNOTE-407和IMpower131研究结果均在本次ASCO进行了报道,这些研究结果对晚期肺鳞癌的治疗可以算是里程碑式的突破,必将改变晚期肺鳞癌的一线治疗策略。

为什么要进行KENOTE407和IMpower131研究?

【2018 ASCO】免疫联合化疗改变晚期肺鳞癌一线治疗策略

一直以来,肺鳞癌治疗的进展缓慢,在引入免疫治疗之前,IV期肺鳞癌的一年生存率不到15%,而5年生存率更是低于2%。在不选择的晚期肺癌患者中,单药免疫治疗的客观应答率也不高。而免疫治疗联合化疗的模式,化疗通过杀伤肿瘤细胞,显著降低肿瘤负荷,减轻由肿瘤介导的免疫抑制;同时通过杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤抗原释放,增强肿瘤的免疫原性,最终增强免疫治疗的活性,这可能进一步提升临床疗效。因此分别进行了KEYNOTE-407和IMpower131研究,它们都将回答在安全性可以被临床接受的情况下,免疫治疗联合化疗是否会对患者带来更大获益。

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KEYNOTE-407和IMpower131研究设计上的比较?

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我们接下来再看下这两个相似研究的设计特点。KEYNOTE-407和IMpower131研究分别评估卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇联合或不联合PD-1抑制剂(Pembrolizumab, 又称Keytruda或派姆单抗)或者PD-L1抑制剂(Atezolizumab,阿特珠单抗)用于晚期肺鳞癌一线治疗;主要终点也一样:都采用共同主要终点:OS和PFS。入组患者也均为晚期肺鳞癌患者且不考虑PD-L1的表达量。差别之处在于分层因素及是否允许对照组交叉:KEYNOTE-407分层因素为PD-L1表达水平(TPS≥ 1% vs < 1% ),地域(东亚 vs非东亚),化疗药物(紫杉醇 vs 白蛋白结合型紫杉醇);IMpower131的分层因素为:PD-L1表达量(高表达、低表达和阴性),性别,肝转移。KEYNOTE-407研究允许对照组进行交叉,而IMpower131不允许对照组进行交叉。

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KENOTE-407和IMpower131的结果如何?

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在KEYNOTE-407研究中,本次报道为第二次中期分析结果,包括主要研究终点PFS及OS。两个治疗组的PFS、OS和ORR均观察到显著差异,尤其是OS显著延长四个半月(15.9m vs11.3m),HR=0.64。值得注意的是:KEYNOTE-407 研究在PD-L1表达<1%人群中,两组的PFS仍具有显著的统计学差异。而研究对象为晚期非鳞NSCLC的KEYNOTE-189研究在今年AACR公布的结果中,一线应用Pembrolizumab联合化疗未能在PD-L1表达<1%人群中获得PFS阳性结果。推测对于不同病理类型的肿瘤,免疫治疗联合化疗在疗效方面可能会存在差异。

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IMpower131研究中,本次主要报道了PFS结果。相比单用化疗,晚期鳞癌患者从PD-L1免疫治疗联合白蛋白紫杉醇治疗中获益更多,能减少29%的病情进展风险。在12个月时,Atezo+化疗治疗的患者中24.7%的未出现病情进展,而单用化疗组只有12%未进展。与KEYNOTE-407不同,IMpower131本次分析未能观察到OS的显著差异(HR=0.96 P=0.6931),可能因为OS数据尚不成熟,我们期待OS数据的进一步更新。

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在联合化疗处理中使用白蛋白结合型紫杉醇和使用紫杉醇是否有区别?临床医生该如何选择?

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首先从研究设计来看,KEYNOTE-407是把紫杉醇 vs 白蛋白结合型紫杉醇作为分层因素;而IMpower131直接将试验组随机分为成A组紫杉醇组与B组白蛋白结合型紫杉醇组。两种不同的研究设计都是基于认为白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇对免疫治疗和临床结果的影响是有差别的。

白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍,在肿瘤中紫杉醇的浓度增加33%,有效增加杀伤肿瘤细胞的作用;利用了白蛋白天然的独特转运机制,使紫杉醇靶向于肿瘤组织,减少对正常组织、免疫细胞的毒性作用;特有的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合,无需糖皮质激素抗过敏预处理。这些独特的作用机制决定了白蛋白结合型紫杉醇无论是在降低肿瘤负荷,提高肿瘤免疫原性还是在保护免疫系统和减少免疫抑制风险方面都更适合跟免疫抑制剂联合。

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而在公布的KEYNOTE-407中期分析的OS亚组分析中,也呈现出白蛋白结合型紫杉醇组对比紫杉醇组有更好的OS获益趋势。Tom Stinchcomebe教授(Duke cancer Institute)点评中提到,这样的差异可能与未使用激素进行预处理有关。当然,我们也期待IMpower131更多的数据披露,来观察Atezolizumab在免疫治疗联合白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇两组之间是否有同样的差异。

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基于目前KEYNOTE-407和IMpower131研究的结果,对临床实践的意义?

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肺鳞癌占非小细胞肺癌的25%-30%,对于肺鳞癌,在过去几十年中鲜有新的治疗方案出现,免疫治疗的引入正在改变这一现状。从目前披露的数据来看,免疫联合化疗可以产生更强的肿瘤缓解,KEYNOTE-407 研究中,免疫治疗联合化疗ORR达到58%,较单纯化疗组的35%提高将近一倍,OS(HR 0.64)、PFS(HR 0.56)也均得到显著提高。值得关注的是,联合白蛋白结合型紫杉醇患者OS获益的趋势更明显(HR 0.59)。IMpower131研究的PFS(HR 0.71)也得到显著提高。并且这些获益在不同PD-L1表达水平的患者中均可以观察到。免疫治疗联合白蛋白结合型紫杉醇将成为晚期肺鳞癌患者的一线治疗新选择,改变目前肺鳞癌的一线诊疗策略。我们也期待后期更多的研究证据,帮助我们合理选择联合用药,给肺鳞癌患者带来更好更可靠的临床获益。

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始发于微信公众号: 中国医学论坛报今日肿瘤

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