非小细胞肺癌ALK驱动基因靶向治疗之:靶向治疗开启ALK靶点治疗金标准

肺癌 anjiaer 86℃ 0评论
从2011年美国FDA批准克唑替尼应用于非小细胞肺癌ALK突变的靶向治疗开始,新的治疗方法已经进入了飞速发展的时代,也就是近8年时间,连续有四个药物通过了适应症的审批。继一代的克唑替尼之后,二代治疗药物Alectinib、Brigatinib、Ceritinib,都纷纷获得了FDA的审批应用于临床,三代的Lorlatinib也以其优越的初步临床数据,获得了FDA给予的优先审批资格,正在加速他上市的脚步,与此同时还有许多在研的靶向药物在积极的研发当中。现在我们就目前可及一些靶向治疗方法做一个简单梳理和回顾。

【医学前沿】非小细胞肺癌ALK驱动基因靶向治疗系列 (二)之 靶向治疗开启

开山之斧——克唑替尼

克唑替尼是第一个在ALK靶向治疗中被广泛应用的分子靶向药物,它是一种小分子ATP竞争性抑制剂,对ALK、C-MET、ROS1等驱动的肿瘤具有选择性抑制作用。PROFILE系列研究,为ALK的治疗开辟了一条道路。

研究者们探索了其在二线治疗的应用,PROFILE 1007 研究比较了晚期ALK阳性NSCLC患者中克唑替尼与标准化疗的疗效和安全性,该研究在客观缓解率ORR上,克唑替尼具有显著优势,为65.3% vs 19.5%,相较化疗组提高了三倍之多,同时治疗组的无进展生存PFS为7.7个月,也显著由于化疗组3个月。

【医学前沿】非小细胞肺癌ALK驱动基因靶向治疗系列 (二)之 靶向治疗开启

在此之后,克唑替尼把目光聚焦到一线, PROFILE 1014 试验是一项对比克唑替尼与含铂方案化疗一线治疗 ALK 阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究。入组标准是 ALK 阳性局部晚期 / 转移性的、无既往治疗的非鳞NSCLC患者。

 

在这项研究中,PFS分开了漂亮的曲线,同样是和化疗相比,克唑替尼能够显著延长无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS(中位PFS:10.9个月Vs7.0个月,P<0.001)。与标准含铂类化疗药物相比,克唑替尼的客观缓解率(ORR)也明显增高(74%Vs45%;P<0.001)。临床中观察到的主要不良反应为视觉损伤、胃肠道副反应和转氨酶升高等,(视觉损伤包括视力障碍、闪光感、视力模糊、玻璃体飞蚊症、视力减退、复视、畏光)。克唑替尼组整体耐受性良好,仅5%的患者因副反应终止治疗。

由此,口服克唑替尼成为了ALK突变患者的一线标准治疗方案,也是因为有了这种有效的治疗方法,临床实践指南中逐渐将ALK突变检测作为晚期非小细胞肺癌的推荐检测。

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从克唑替尼上市以来,已经有无数患者从该种治疗中获益,他的疗效与安全性也在中国人群中得到了印证,是目前中国ALK靶向治疗中最常用的方法。

克唑替尼治疗后的评估与策略选择

虽然克唑替尼已在ALK阳性治疗中获得了举足轻重的地位,但其应用后仍然存在一个TKI靶向治疗后不可回避的问题,即治疗后的耐药。在治疗过程中出现了PD(疾病进展),患者及家属不必过于慌张,首先应评估进展的状态与性质。

如果病情发展是缓慢进展,通过综合的评估,可以考虑继续原有方案治疗,同时密切观察随访。如果进展较快,此时首先建议有条件的患者进行肿瘤突变的检测,以进一步明确耐药机制,在明确靶点的情况下,可以考虑使用二代或三代的ALK-TKI进行治疗。

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在克唑替尼治疗后的策略选择中,应特别关注两个方面:

一是耐药的突变为何,患者还能不能继续在ALK靶向治疗中获益,还是化疗或其他驱动基因的靶向治疗亦或是免疫治疗会更有利。

二是患者是否合并中枢神经转移,因为人们观察到ALK阳性患者在基线诊断时的脑转移发生率就为30-40%,克唑替尼治疗后的中枢神经进展也同样是治疗失败的最主要原因,后续的内容会在介绍靶向药物的同时,对这些方面加以补充,以便大家对治疗有更全面的了解。

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始发于微信公众号: 医科院肿瘤医院李峻岭医生

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