布加替尼Alunbrig最新说明书brigatinib(AP26113)布吉他滨使用说明|用法用量

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批准日期:4月28,2017;公司:Takeda Pharmaceutical 公司 Limited
治疗为:非小细胞肺癌
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ALUNBRIG需所有资料。请参阅ALUNBRIG完整处方资料。
ALUNBRIGTM (brigatinib)片,为口服使用
美国初次批准:2017
适应证和用途
ALUNBRIG是一种激酶抑制剂适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者对用克里唑蒂尼[crizotinib]已进展或是不能耐受患者的治疗。这个适应证是根据肿瘤反应率和反应时间在加快批准[accelerated approval]。对这个适应证继续批准可能取决于在验证性试验的确证和临床获益的描述。(1)
剂量和给药方法
对头7天90 mg口服每天1次,如耐受,增加至180 mg口服每天1次。可能有或无食物服用。(2.1)
剂型和规格
片:30 mg和90 mg (3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
● 间质性肺病(ILD)/肺炎:在推荐剂量时发生在9.1%的患者。监视对新或变坏的呼吸症状,尤其是在治疗的第一周。对新或变坏的呼吸症状不给ALUNBRIG和及时对ILD/肺炎评价。恢复时,或减低剂量或永久地终止ALUNBRIG。(2.2,5.1)
● 高血压:治疗期间监视血压2周后和然后至少每月。对严重高血压,不给ALUNBRIG,然后剂量减低或永久地终止。(2.2,5.2)
● 心动过缓:治疗期间有规律地监视心率和血压。如症状性,不给ALUNBRIG,然后剂量减低或永久地终止。(2.2,5.3)
● 视力障碍:建议患者报告视力症状。不给ALUNBRIG和得到眼科评价,然后减低剂量或永久地终止ALUNBRIG (2.2,5.4)
● 肌酸磷酸激酶(CPK)升高:治疗期间有规律地监视CPK水平。根据严重程度,不给ALUNBRIG,然后恢复或减低剂量。(2.2,5.5)
● 胰酶升高:治疗期间有规律地监视脂肪酶和淀粉酶水平。根据严重程度,不给ALUNBRIG,然后恢复或减低剂量。(2.2,5.6)
● 高血糖:ALUNBRIG开始前和治疗期间常规地评估空腹血清葡萄糖。如不能用最优药物处理控制,不给ALUNBRIG,然后,根据严重程度考虑剂量减低或永久地终止。(2.2,5.7)
● 胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。 忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。和使用非激素有效避孕方法。 (5.8,8.1,8.3)
不良反应
用ALUNBRIG最常见不良反应(≥25%)为恶心,腹泻,疲乏,咳嗽,和头痛。(6)
报告怀疑不良反应,联系ARIAD Pharmaceuticals,Inc.电话1-844-217-6468或www.alunbrig.com或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
● CYP3A抑制剂:避免ALUNBRIG与强CYP3A抑制剂的同时使用。如一种强CYP3A抑制剂的同时使用是不能避免。减低ALUNBRIG的剂量。(2.3,7.1)
● CYP3A诱导剂:避免ALUNBRIG与强CYP3A 诱导剂的同时使用。. (7.2)
● CYP3A底物:激素避孕药可能是无效由于减低暴露。(7.3)
在特殊人群中使用
哺乳:建议不哺乳喂养。 (8.2)

完整处方资料

1 适应证和用途

ALUNBRIG是适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)用或是不能耐受对克里唑蒂尼已进展患者的治疗.
这个适应证是根据肿瘤反应率和反应时间在加快批准[accelerated approval]下被批准 [见临床研究(14) 。继续批准这个适应证可能取决于试验的确证和在验证性试验中临床获益和描述。

2 剂量和给药方法

2.1 推荐给药

为ALUNBRIG推荐的给药方案是:
● 90 mg口服每天1次共头7天;
● 如头7天期间90 mg被耐受,增加剂量至180 mg口服每天1次。
给予ALUNBRIG直至疾病进展或不能接受毒性。.
如ALUNBRIG被中断共14天或更长为理由除了不良反应,增加至以前耐受剂量前恢复治疗在90 mg每天1次共7天。ALUNBRIG可被有或无食物服用。指导患者整吞片。不要压碎或咀嚼片。如一个剂量ALUNBRIG被缺失或服用一剂后发生呕吐,不要给予附加剂量和服用ALUNBRIG在给药实践表时间下一剂量。

2.2 对不良反应剂量修饰

在表1中总结了ALUNBRIG剂量修饰水平。

对不良反应一旦减低随后地不随ALUNBRIG 剂量增加。如患者不能60 mg每天1次剂量永久地终止ALUNBRIG。表2提供为处理不良反应对推荐ALUNBRIG修饰剂量。

 

2.3 对强CYP3A抑制剂剂量修饰

避免强CYP3A抑制剂治疗期间用ALUNBRIG的同时使用[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。如一个强CYP3A抑制剂的同时使用不能避免,减低ALUNBRIG每天1次剂量约50% (如,从180 mg至90 mg,或从90 mg至60 mg)。一个强CYP3A抑制剂的终止后,恢复开始强CYP3A抑制剂前被耐受的ALUNBRIG剂量。
3 剂型和规格
● 30 mg,圆,白色至灰白色膜包衣片在一侧有“U3”凹陷和其他侧平坦
● 90 mg,椭圆形,白色至灰白色膜包衣片一侧有 “U7”凹陷和其他侧平坦

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 间质性肺病(ILD)/肺炎

用ALUNBRIG曽发生严重,危及生命,和致命肺不良反应与间质性肺病 (ILD)/肺炎一致。
在试验ALTA(ALTA)中,在90 mg组(90 mg每天1次)发生ILD/肺炎在3.7%患者和9.1% of患者在90→180 mg组(180 mg每天1次在90 mg每天1次用7-天导入)。
不良反应可能性ILD/肺炎一致较早发生(ALUNBRIG发开始9天内;中位发病为2天)在6.4%患者,有级别3至4 r反应发生在2.7%。
监视对新或变坏的呼吸症状(如,呼吸困难,咳嗽,等),尤其是开始ALUNBRIG的第一周期间。在任何患者有新或变坏的呼吸症状不给ALUNBRIG,和及时评价对ILD/肺炎或其他原因的呼吸症状(如,肺栓塞,肿瘤进展,和感染性肺炎)。对级别1或2 ILD/肺炎,或恢复ALUNBRIG 用剂量减低按照表1恢复至基线后或永久地终止ALUNBRIG。对级别3或4 ILD/肺炎或级别1或2 ILD/肺炎的复发永久地终止ALUNBRIG [见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

5.2 高血压

在ALTA中,在90 mg组接受ALUNBRIG报告高血压在11%患者和在90→180 mg 组为21%患者。总体在5.9%患者发生级别3高血压。
在治疗用ALUNBRIG前控制血压。用ALUNBRIG治疗期间其后至少每月监视血压后2周。不给ALUNBRIG对级别3高血压尽管优化抗高血压治疗,解决或改善至级别1严重程度,在一个减低剂量恢复ALUNBRIG考虑永久终止治疗用ALUNBRIG对级别4高血压或级别3高血压的复发[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
谨慎使用当给予ALUNBRIG与致心动过缓抗高血压剂联用[见警告和注意事项(5.3)].

5.3 心动过缓

用ALUNBRIG可能发生心动过缓。在ALTA中,在90 mg组5.7%患者发生心率低于50跳每分(bpm)和在90→180 mg组为7.6%患者。在90 mg组级别1例(0.9%)患者发生2级心动过缓。
用ALUNBRIG治疗期间监视心率和血压。如已知同时使用药物不能避免的致心动过缓更频繁监视患者[见警告和注意事项(5.2)]。
对症状性心动过缓,不给ALUNBRIG和检查同时药物对那些已知致心动过缓。如被鉴定一个同时药物已知致心动过缓和终止或剂量调整,恢复ALUNBRIG在解决症状性心动过缓后相同剂量;否则,减低ALUNBRIG剂量后解决症状性心动过缓。对危及生命心动过缓如没有贡献的同时药物被鉴定终止ALUNBRIG [见剂量和给药方法(2.2)]。

5.4 视力障碍

在ALTA中,不良反应导致视力障碍包括视力模糊,复视,和视力减低被报道在7.3%患者接受ALUNBRIG在90 mg组和10%患者在 90→180 mg组。级别3黄斑水肿和白内障发生一例患者 各在90→180 mg组。
建议患者报告任何视力症状。不给ALUNBRIG和得到一个眼科学评价在患者有新或变坏的的视力症状级别2或更大严重程度。级别2或级别3视力障碍的恢复至级别1 严重程度或基线,永久地终止治疗用ALUNBRIG对级别4视力障碍[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

5.5 肌酸磷酸激酶(CPK)升高

在ALTA中,在90 mg组肌酸磷酸激酶(CPK)升高发生在27%患者接受ALUNBRIG和48%患者在90 mg→180 mg组。在90 mg组CPK升高的发生率级别3-4为2.8%和在90→180 mg组12%。
在90 mg组1.8%患者对CPK升高剂量减低发生剂量减低和在90→180 mg组为4.5%。
建议患者报告任何不能解释的肌肉痛,压痛,或软弱。ALUNBRIG治疗期间监视CPK水平。对级别3或4 CPK升高不给ALUNBRIG。在解决或恢复至级别1或基线,在相同剂量或在表2中所述一个减低剂量恢复ALUNBRIG[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)].

5.6 胰酶升高

在ALTA中,在90 mg组27%患者和在 90→180 mg组39%患者发生淀粉酶升高。在90 mg组脂肪酶升高发生21%患者和在90→180 mg组45%患者。在90 mg组级别3或4 淀粉酶升高 发生3.7%患者和在90→180 mg组为2.7%患者。在90 mg组级别3或4脂肪酶升高发生4.6%患者和在90→180 mg组为5.5%患者。
用ALUNBRIG治疗期间监视脂肪酶和淀粉酶。对级别3或4胰酶升高不给ALUNBRIG。在解决或恢复至级别1或基线时,在相同剂量或在表2中所述一个减低剂量恢复ALUNBRIG[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

5.7 高血糖

在ALTA中,43%的接受ALUNBRIG患者经受新或变坏的高血糖。级别3高血糖,根据实验室.血清空腹葡萄糖水平的评估,发生在3.7%患者。2/20例(10%)患者有糖尿病或葡萄糖不能耐受在基线要求胰岛素开始当接受ALUNBRIG.
ALUNBRIG的开始前评估空腹血清葡萄糖和其后定期地监视。需要开始或优化抗高血糖药物。如用优化医疗处理不能实现适当高血糖控制,不给ALUNBRIG直至实现适当高血糖控制,和如表1中所述考虑减低 ALUNBRIG剂量,或永久地终止ALUNBRIG[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

5.8 胚胎胎儿毒性

根据其作用机制和动物中发现,ALUNBRIG可能致胎儿危害当给予妊娠妇女。没有在妊娠妇女使用ALUNBRIG临床数据。在器官形成阶段期间给予brigatinib妊娠大鼠导致剂量-相关骨骼异常在剂量低如12.5 mg/kg/day(人暴露按AUC在180 mg每天1次约0.7倍)以及增加植入后丢失,畸形,和减低胎儿体重在剂量25 mg/kg/day (人暴露在180 mg每天1次约1.26倍)或更高。
忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议生殖潜能女性用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效非激素避孕。建议有生殖潜能女性伴侣ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1和8.3)和临床药理学(12.1)]。

6. 不良反应

在处方资料的其他节中更详细讨论以下不良反应:
● 间质性肺病 (ILD)/肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
● 高血压[见警告和注意事项(5.2)]
● 心动过缓[见警告和注意事项(5.3)]
● 视力障碍[见警告和注意事项(5.4)]
● 肌酸磷酸激酶(CPK)升高[见警告和注意事项(5.5)]
● 胰酶升高[见警告和注意事项(5.6)]
● 高血糖[见警告和注意事项(5.7)]

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在219患者有局部地晚期或转移ALK-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受至少一剂ALUNBRIG 在ALTA中经受用克里唑蒂尼后疾病进展评价ALUNBRIG的安全性。患者连续地接受ALUNBRIG 90 mg每天1次(90 mg组)或90 mg每天1次共7天接着用180 mg每天1次(90→180 mg组)。在90 mg组中位治疗时间为7.5个月和在90→180 mg组为7.8个月。总共150例(68%)患者被暴露至ALUNBRIG共大于或等于6个月和42 (19%)患者被暴露共大于或等于一年。.
研究人群特征为:中位年龄54岁(范围:18至82),年龄低于65 岁(77%),女性(57%),白种人(67%),亚裔(31%),阶段IV 疾病(98%),NSCLC腺癌病史(97%),永未或以前吸烟者(95%),ECOG性能状态(PS) 0或1 (93%),和在基线脑转移(69%)[见临床研究(14)]。
在90 mg组严重的不良反应发生在38%患者和在90→180 mg组为40%患者。最常见严重的不良反应为肺 (5.5%总体,3.7%在90 mg组,和7.3%在90→180 mg组)和ILD/肺炎(4.6%总体,1.8%在90 mg组和7.3%在90→180 mg组)。致命不良反应发生在3.7%患者和组成为肺炎(2例患者),猝死,呼吸困难,呼吸衰竭,肺栓塞,细菌性脑膜炎和尿脓毒病 (各1例患者)。
在ALTA中,为不良反应在90 mg组2.8%患者和在90→180 mg组8.2%患者永久地终止ALUNBRIG。最频繁不良反应导致终止为ILD/肺炎(0.9%在90 mg组和1.8%在90→180 mg组)和肺炎(1.8%仅在90→180 mg组)。
在ALTA中,14%患者由于不良反应需要剂量减低(7.3%在90 mg组和20%在90→180 mg组). 对两个方案最常见不良反应导致剂量减低为增加肌酸磷酸激酶(1.8%在90 mg组和4.5%在 90→180 mg组)。
表3和表4总结在ALTA中观察到常见不良反应和实验室异常。

7药物相互作用

7.1 可能增加Brigatinib血浆浓度的药物

强CYP3A抑制剂
伊曲康唑,一种强CYP3A抑制剂共同给药,增加brigatinib血浆浓度和可能导致增加不良反应[见临床药理学(12.3)]。避免强CYP3A抑制剂与ALUNBRIG的同时使用,包括但不限于某些抗病毒药(如,波普瑞韦[boceprevir],cobicistat,茚地那韦[indinavir],洛匹那韦[lopinavir],奈非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir]),大环内酯类抗生素如,克拉霉素[clarithromycin]),抗真菌药如,伊曲康唑,酮康唑[ketoconazole],泊沙康唑[posaconazole],伏立康唑[voriconazole]),和考尼伐坦[conivaptan]。避免葡萄柚或葡萄柚汁因它也可能增加brigatinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。如一个强CYP3A抑制剂的同时使用 不能避免,减低ALUNBRIG剂量约50%[见剂量和给药方法(2.3)],

7.2 可能减低Brigatinib血浆浓度药物

强CYP3A 诱导剂
ALUNBRIG与利福平,一种强CYP3A诱导剂的共同给药,减低brigatinib血浆浓度和可能导致减低效[见临床药理学(12.3)]。避免强CYP3A诱导剂与ALUNBRIG的同时使用,包括但不限于利福平,卡马西平[carbamazepine],苯妥英[benphenytoin]和圣约翰草[St. John’s Wort][见临床药理学(12.3)]。

7.3 被Brigatinib改变它们的血浆浓度的药物

CYP3A底物
Brigatinib在体外诱导CYP3A和可能减低CYP3A底物的浓度。ALUNBRIG与CYP3A底物的共同给药,包括激素避孕药,可能导致CYP3A底物减低浓度和丧失疗效[见在特殊人群中使用(8.3)]。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

风险总结
根据其作用机制和动物中发现,当给予一位妊娠妇女ALUNBRIG可能致胎儿危害[见数据和临床药理学(12.1)]。没有在妊娠妇女中使用ALUNBRIG临床数据。在器官形成阶段给予 brigatinib至妊娠大鼠导致剂量-相关骨骼异常在剂量一个低如12.5 mg/kg/day(按AUC在180 mg每天1次约0.7倍人暴露)以及增加植入后丢失,畸形,和减低胎儿体重在剂量25 mg/kg/day(人暴露在180 mg每天1次约1.26倍)或更大。如在妊娠期间使用这个药物,或患者服用药物时成为妊娠,忠告患者对胎儿潜在风险。
在美国一般人群,重大出生缺陷和临床上认可流产的估算背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
在一项胚胎胎儿发育研究其中妊娠大鼠在器官形成期被给予每天剂量brigatinib,观察到剂量-相关骨骼(不完全骨化,小门牙)和内脏异常在剂量低如12.5 mg/kg/day (约0.7倍按AUC在180 mg每天1次人暴露)。在25 mg/kg/day观察到畸形(人AUC在180 mg每天1次约1.26倍) 包括全身水肿(普遍性皮下水肿),无眼畸形(缺乏眼),前肢过度弯曲,小,短和/或弯曲肢体,多个融合肋骨,弯曲肩胛骨,脐疝,和 腹裂畸形与内脏侧脑室的中度双侧扩张内脏发现在一起。

8.2 哺乳

风险总结
没有关于brigatinib分泌在人乳汁或对哺乳喂养婴儿或乳汁产生影响的数据。因为对在哺乳喂养婴儿不良反应潜能,建议用ALUNBRIG治疗期间和最后剂量后共一周哺乳妇女不要哺乳喂养。

8.3 生殖潜能女性和男性

避孕
ALUNBRIG可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)].
女性
建议生殖潜能女性使用有效非激素避孕用 ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少4个月。 与患者商讨使用非激素避孕方法因为ALUNBRIG可能使有些激素避孕无效[见药物相互作用(7.3]).
男性
因为对遗传毒性潜能,建议有女性生殖潜能伴侣男性用ALUNBRIG治疗期间和剂量后至少末次至少 3个月使用有效避孕 [见非临床毒理学(13.1)].
不孕不育
根据在动物中男性生殖器官发现,ALUNBRIG在男性中可能致减低生育力[见非临床毒理学(13.1)]。

8.4 儿童使用

尚未确定在儿童患者中ALUNBRIG的安全性和疗效。

8.5 老年人使用

ALUNBRIG的临床研究没有包括充分数量年龄65岁和以上患者以确定他们反应是否不同于较年轻患者。在ALTA中222患者,19.4%为65-74岁和4.1为75岁或以上。患者≥65岁和较年轻患者间未观察到在安全性或疗效中临床上相关差别。

8.6 肝受损

对有轻度肝受损患者建议无剂量调整(总胆红素正常上限 [ULN] 内和AST大于ULN或总胆红素大于1和至1.5倍ULN和任何AST)。尚未在有中度或严重肝受损患者研究ALUNBRIG 的药代动力学和安全性[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肾受损

对有轻度和中度肾受损患者[被Cockcroft-Gault估算的肌酐清除率(CLcr) 30至89 mL/min)]建议无剂量调整。未曽在有严重肾受损患者(被Cockcroft-Gault估算CLcr 15至29 mL/min)研究ALUNBRIG 的药代动力学和安全性[见临床药理学(12.3)]。

11 一般描述

Brigatinib是一种激酶抑制剂。对brigatinib化学名是5-chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine。分子式为C29H39ClN7O2P 它相当于分子量584.10 g/mol。Brigatinib没有手性中心。化学结构式显示如下:

Brigatinib是一种灰白色米色棕褐色固体。pK当被测定是:1.73 ± 0.02 (碱),3.65 ± 0.01 (碱),4.72 ± 0.01 (碱),和8.04 ± 0.01 (碱)。
ALUNBRIG作为薄膜包衣片为口服供应含30 mg或90 mg的brigatinib和以下无活性成分:一水乳糖,微晶纤维素,羧基乙酸淀粉钠(型A),硬脂酸镁,和疏水胶体二氧化硅。片包被组成滑石,聚乙二醇,聚乙烯醇,和二氧化钛。

12. 临床药理学

12.1 作用机制

Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂有在体外活性在临床上可实现浓度对多种激酶包括ALK,ROS1,胰岛素-样生长因子-1受体(IGF-1R),和FLT-3以及 EGFR缺失和点突变。Brigatinib 抑制的的自身磷酸化ALK和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3,AKT,ERK1/2,和S6在体外中和体内分析中的磷酸化。Brigatinib还抑制在体外表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖和显示EML4-ALK-阳性NSCLC异种移植物生长剂量-依赖抑制作用。
在临床上可实现浓度(≤ 500 nM),brigatinib抑制在体外表达EML4-ALK细胞的变异性和17突变体形成与对ALK抑制剂 包括克里唑蒂尼,以及EGFR-Del (E746-A750),ROS1-L2026M,FLT3-F691L,和FLT3-D835Y耐药性关联。Brigatinib表现出体内抗-肿瘤活性对4种EML4-ALK的突变体形式,包括在用克里唑蒂尼已进展患者的NSCLC肿瘤鉴定的G1202R和L1196M突变体。Brigatinib 还减低在用一个ALK-驱动肿瘤细胞系颅内地植入小鼠肿瘤负荷和延长生命。

12.2 药效动力学

不知道Brigatinib 暴露-反应相互关系药效动力学反应的时间过程。
心脏电生理学
在123例患者following每天1次ALUNBRIG剂量30 mg (被批准的180 mg剂量的1/6th 的剂量)至240 mg (被批准180 mg剂量的1.3倍)后评估ALUNBRIG延长QT 间期的潜能。ALUNBRIG 不延长QT间期至临床上相关程度。

12.3 药代动力学

ALUNBRIG剂量90 mg和180 mg每天1次brigatinib几何均数(CV%)稳态最高浓度(Cmax)分别是552 (65%) ng/mL和1452 (60%) ng/mL,和相应的浓度时间曲线下面积(AUC0-Tau)为(57%) ng·h/mL和20276 (56%)ng·h/mL。ALUNBRIG的一个单次剂量和重复给药,brigatinib的全身暴露为剂量正比例跨越剂量范围60 mg(0.3倍批准80 mg的剂量)至240 mg(1.3倍批准的180 mg剂量)每天1次。在重复给药后均数积蓄比为1.9至2.4。
吸收
ALUNBRIG的单次口服剂量30至240 mg给药后,中位达峰浓度时间(Tmax)范围从1至4小时.
食物的影响
在健康受试者给予ALUNBRIG一个高脂肪餐后(约920卡路里,58克碳水化合物,59克脂肪和40克蛋白)与过夜后空腹Cmax和AUC比较,对Brigatinib Cmax被减低13%与对AUC无影响。
分布
Brigatinib是66%结合至人血浆蛋白和在体外结合不是浓度依赖。血-与-血浆浓度比为0.69。 ALUNBRIG 180 mg的口服给药后每天1次,稳态时brigatinib的均数表观分布容积(Vz/F)为153 L。
消除
ALUNBRIG 180 mg的口服给药后每天1次,在稳态时brigatinib的均数表观口服清除率(CL/F) 为12.7 L/h和均数血浆半衰期为25小时。
代谢
Brigatinib在体外是主要地被CYP2C8和CYP3A4代谢。一个单次180 mg剂量的放射标记brigatinib对健康受试者的口服给药后,N-去甲基化作用和半胱氨酸结合作用是两个主要代谢途径。未变化的brigatinib (92%)和其主要代谢物,AP26123 (3.5%),是主要循环放射性组分。在患者中AP26123的稳态AUC为低于brigatinib暴露的AUC 10%。在体外代谢物,AP26123,比brigatinib被抑制的ALK有约3-倍较低效力。
排泄
一个单次180 mg剂量的放射性标记的对健康受试者的口服给药后,在粪中回收给予剂量的65%和在尿中回收给予剂量的25%。在粪和尿中未变d化brigatinib分别代表总放射性的41%和86%。
特殊人群
年龄,种族,性别,体重,和白蛋白浓度对brigatinib的药代动力学无临床意义的影响。
肝受损
因为对brigatinib肝消除是排泄的主要途径,肝受损可能导致增加血浆brigatinib浓度。根据一项群体药代动力学分析,49例有轻度肝受损受试者(总胆红素正常上限[ULN]内和AST大于ULN或总胆红素大于1和至1.5倍ULN和任何AST)和377例有正常肝功能受试者(总胆红素和AST ULN内)间brigatinib暴露相似。未曽研究有中度(总胆红素大于1.5和至3.0倍ULN和任何AST)至严重(总胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)肝受损患者中brigatinib的药代动力学。
肾受损
根据一项群体药代动力学分析,125受试者有轻度肾受损 (CLcr 60至低于90 mL/min),34受试者有中度肾受损(CLcr 30至低于60 mL/min)和270受试者有正常肾功能(CLcr大于或等于90 mL/min)中brigatinib暴露相似,提示在有轻度至中度肾受损患者无需剂量调整。在临床试验中未包括严重肾受损患者(CLcr低于30 mL/min)。
药物相互作用
其他药物对Brigatinib的影响
强CYP3A抑制剂: of 200 mg每天2次剂量的伊曲康唑[itraconazole](一种强CYP3A抑制剂)与单次90 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药增加brigatinib Cmax 21%和AUC0-INF 101%,相对于90 mg剂量ALUNBRIG单独给药[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。
强CYP2C8抑制剂:600 mg每天2次剂量的吉非罗齐[gemfibrozil](一种强CYP2C8抑制剂)与一个单次90 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药减低brigatinib Cmax 41%和AUC0-INF 12%,相对于一个90 mg剂量的ALUNBRIG单独给药。吉非罗齐对brigatinib药代动力学的影响是没有临床意义和不知道brigatinib暴露减低潜在机制。
强CYP3A诱导剂:利福平[rifampin] 600 mg每天剂量 (一种强CYP3A 诱导剂)与一个单次180 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药,相对于一个 180 mg剂量ALUNBRIG单独给药减低brigatinib Cmax 60%和AUC0-INF 80% [见药物相互作用(7.2)]。
P-gp和BCRP抑制剂:在体外研究提示brigatinib是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。鉴于在体外brigatinib表现出高高溶解度和高通透性,P-gp和BCRP抑制剂是可能不像是增加brigatinib的血浆浓度。
其他转运蛋白:Brigatinib不是有机阴离子转运多肽(OATP1B1,OATP1B3),有机阴离子转运蛋白(OAT1,OAT3),有机阳离子转运蛋白(OCT1,OCT2),多药和毒素挤压蛋白(MATE1,MATE2K),或胆盐输出泵(BSEP)的底物。
Brigatinib对其他药物的影响
转运蛋白底物:在体外Brigatinib是一个P-gp,BCRP,OCT1,MATE1,和MATE2K的抑制剂. 所以,brigatinib可能有潜能增加这些转运蛋白共同给药底物的浓度。Brigatinib在临床上相关浓度不抑制OATP1B1,OATP1B3,OAT1,OAT3,OCT2或BSEP。
CYP底物:Brigatinib及其主要代谢物,AP26123,在临床上相关浓度不抑制CYP1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,或3A4/5。
Brigatinib,在临床上相关血浆浓度,通过孕烷X受体(PXR)的活化诱导CYP3A。Brigatinib在临床上相关浓度还通过相同机制可能诱导CYP2C酶。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

未曽用brigatinib进行致癌性研究。
在一项大鼠在体内哺乳动物红细胞微核用brigatinib治疗导致染色体损伤,但在Ames或体外哺乳动物染色体畸变测试不致突性。
没有用brigatinib 进行专门动物生育力研究。观察到睾丸毒性在重复给药动物研究在剂量导致暴露低为0.2倍暴露在患者在180 mg剂量。在大鼠中,发现包括睾丸,精囊和前列腺重量较低,和睾丸小管退行性变性;在3个月恢复阶段期间这些效应没有可逆。在猴中,发现包括睾丸大小减低与精子发生低下的显微镜证据在一起;在恢复阶段期间这些效应是可逆的。

14 临床研究

在一项两-臂,开放,多中心试验(ALTA,NCT02094573)在有局部地晚期或转移ALK-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)用克里唑蒂尼已进展成年患者证实ALUNBRIG的疗效。研究要求患者有被记录的ALK重排根据一个FDA批准的测试或一个不同测试有适当档案[archival]组织确证ALK排列通过Vysis® ALK 分离[Break-Apart]荧光原位杂交(FISH)探针药盒测试.关键合格标准包括一个ECOG性能状态为0-2和用克里唑蒂尼进展。神经学稳定患者有中枢神经系统(CNS)转移被允许被纳入。患者有 a history of 间质性肺病或药物-相关肺炎或患者brigatinib的首次剂量3天内曽接受克里唑蒂尼被排除。主要疗效结局测量为确证的总体反应率(ORR)按照在实体肿瘤中反应评价标准(RECIST v1.1)如由体格独立上皮委员会(IRC)评价。附加的疗效结局测量包括研究者评估的ORR,反应时间(DOR),颅内ORR,和颅内DOR。
总共222患者被随机化至接受ALUNBRIG或90 mg每天1次(90 mg臂;n=112)或180 mg每天1次一个7-天后导入在90 mg每天1次(90→180 mg臂;n=110)。随机化被按脑转移分层(存在相比缺乏)和对克里唑蒂尼以前最佳反应(完全或部分缓解相比任何其他反应/不能评价)。
总体研究人群的基线人口统计特征为:中位年龄54岁(范围18至82,23% 65和以上),67% 白种人和31%亚裔,57%女性,36% ECOG PS 0和57% ECOG PS 1,和95%用未或以前吸烟者。总体人群疾病特征为:阶段IV疾病在98%,腺癌史在97%,以前全身化疗在74%,对脑转移疾病在69%(61%曽接受对脑以前辐射),骨转移在39%,和肝转移在26%患者。64%患者对以前克里唑蒂尼有客观反应。
随访中位时间为8个月(范围:0.1-20.2)。在表5中总结了来自ALTA疗效结果。

IRC 的评估颅内 ORR和颅内 DOR按照RECIST v1.1的亚组中44患者有可测量的脑转移(≥10 mm最长直径)在基线被总结在表6。从首次颅内反应的时间日期颅内反应直至颅内疾病进展(新病变,颅内靶点病变直径从最低值增长≥20%,或颅内非-靶点病变的无可争辩的进展)或死亡。

在23患者表现一个颅内反应中,78%者在90 mg臂和68%患者在90→180 mg 臂维持一个反应共至少4个月。

16. 如何供应贮存和处置

30 mg片:圆形,白色至灰白色膜包衣片在一侧有 “U3”凹陷和其他侧平坦;可得到:
21片瓶NDC 76189-113-21
180片瓶NDC 76189-113-18
90 mg片: 椭圆形, 白色至灰白色膜包衣片在一侧有“U7”凹陷和其他侧平坦;可得到:、
7片瓶 NDC 76189-119-07
30片瓶 NDC 76189-119-30
贮存在控制室温20°C至25°C (68°F至77°F);外出允许15°C至30°C (59°F至86°F)间(见USP)。

17 患者咨询资料

建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
告知患者以下:
间质性肺病(ILD)/肺炎
告知患者严重肺不良反应例如ILD/肺炎的症状和风险。
建议患者立即地报告任何新或变坏的呼吸症状[见警告和注意事项(5.1)]。
高血压
忠告患者高血压的风险和及时报告高血压的体征和症状[见警告和注意事项(5.2)]。
心动过缓
建议患者报告任何心动过缓任何症状和告知他们的卫生保健提供者有关新和血压药物的使用[见警告和注意事项(5.3)]。
视力障碍
建议患者告知他们的卫生保健提供者任何新或变坏的视力症状[见警告和注意事项(5.4)]。
肌酸磷酸激酶(CPK)升高
告知患者肌酐磷酸激酶(CPK)升高的体征和症状和治疗期间需要监视。
建议患者告知他们的卫生保健提供者任何新或变坏的不能解释的肌痛,压痛,或虚弱的症状[见警告和注意事项(5.5)]。
胰酶升高
告知患者胰腺炎的体征和症状和治疗期间需要监视淀粉酶和脂肪酶升高[见警告和注意事项(5.6)]。
高血糖
告知患者新或变坏的高血糖的风险和需要定期地监视血糖水平。忠告有糖尿病或葡萄糖不耐受性患者用ALUNBRIG治疗期间需要调整抗-高血糖药物[见警告和注意事项(5.7)]。
生殖潜能女性和男性
胚胎胎儿毒性
忠告生殖潜能女性和男性ALUNBRIG可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.1)]。
● 建议生殖潜能女性告知她们的卫生保健提供者已知或怀疑妊娠和用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效非激素避孕药[见在特殊人群中使用(8.3]。
● 建议男性有生殖潜能女性伴侣用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少 3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)].
哺乳
建议女性用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少1周不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
不孕不育
忠告生殖潜能男性对来自ALUNBRIG减低生育力潜能[见在特殊人群中使用(8.3)和非临床毒理学(13.1)]。
药物相互作用
建议患者告知他们的卫生保健提供者所有同时药物,包括处方药,非处方药,维生素,和草药。告知服用ALUNBRIG时避免葡萄柚或葡萄柚汁[见药物相互作用(7)]。
给药和给药方法
指导患者开始用90 mg的ALUNBRIG每天1次对头7天和if 如耐受,增加剂量至180 mg每天1次。建议患者有或无食物服用ALUNBRIG[见剂量和给药方法(2.1)]。
缺失剂量
建议患者如一剂ALUNBRIG被缺失或患者服用一剂ALUNBRIG后呕吐,不要服用额外剂量,但在常规时间服用下一剂量。[见剂量和给药方法(2.1)].

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