AZD3759强效肺癌脑膜转移用药! AZD3759对比特罗凯和AZD9291在脑转移中疗效

肺癌 anjiaer 1567℃ 0评论

AZD3759是一个什么样的药?为什么要特别提到AZD3759药?众所周知,肺癌发展到后期大概率会出现转移,特别是脑部的转移,据统计, 肺癌脑转移(BM)、软脑膜转移(LM)患者累计发病率超过50%,而脑转移患者总体生存期不长,预后差,特别是脑膜转移患者,更难控制。目前并没有很好的脑转移治疗方案,现在的标准治疗方案是全脑放疗,不过副作用大,患者生活质量低下,并没有证据显示其对患者有生存益处。

而治疗非小细胞肺癌的靶向药如EGFR靶点的易瑞沙、特罗凯对于脑转移患者同样疗效不好,是因为它们穿透血脑屏障的能力差。确实血脑屏障是阻挡药物进入大脑的一个障碍,有研究表明,10倍的特罗凯药量才能达到维持脑部治疗的有效水平,然而这种情况下患者是无法耐受的,有如吃下毒药,这是不现实的事情。

AZD3759是什么药?

AZD3759就是这么一款解决脑转移问题的、能有效穿透血脑屏障的、EGFR靶点、口服靶向药,目前的研究表明AZD3759入脑能力强,同时又能有脑外的相当于特罗凯在EGFR靶点的疗效,这样的一款药出现在肺癌靶向领域给患者又多了一个选择和希望。

AZD3759的特点

AZD3759目前并未上市,仍在进行I期的临床试验,估计大多数患者只对AZD9291即目前已上市的奥希替尼了解更多,而对AZD3759并未有太多了解,AZD3759的临床试验仍在进行,数据虽然不多,但仍有有力的数据作为支撑来证实AZD3759的如下特性:(所有关于AZD3759的数据均来自权威的资料,有兴趣可以参考本文结尾的链接)

  • AZD3759特别针对肺癌脑转移患者开发、药物入脑能力强;
  • AZD3759对于脑转移(BM)和软脑膜转移(LM)均有效;
  • AZD3759同时又有相当于特罗凯的功效,脑外的EGFR靶点如L858R,外显子19突变能力与特罗凯相当;
  • 目前初步显示AZD3759 对于野生型患者可能有疗效,试验显示比特罗凯针对野生型未突变患者疗效可能要强;
  • 资料显示AZD3759针对T790M突变(一般是易瑞沙、特罗凯等耐药后出现)也有抑制作用,目前还不太明朗;

 

以上关于AZD3759的特点都是通过AZD3759的开发团队发布的临床研究数据提炼的,以上所有关于AZD3759的特性都有数据支撑,一条一条来看:

AZD3759入脑能力

也是AZD3759研发的重点,研究团队首先是通过AZD3759的药物动力学数据,并且拿对照组的特罗凯来对比,通过进入到脑部、脑脊液(CSF)的药量与血药浓度(血液中的药物浓度)的比值来看这款药可能的疗效,通过本文第一段描述可知大部分的药物由于血脑屏障的原因很难进入到大脑当中发挥作用,而通过特罗凯和AZD3759入脑的数据来看AZD3759有着强大的入脑能力,而以前以有各种的报道特罗凯有一定的入脑能力,现在AZD3759专门与特罗凯对比,从数据看,AZD3759比特罗凯仍要高出数倍!

以上是AZD3759和特罗凯在裸鼠试验中的药代动力学数据,只看两个K值,K_brain代表进入大脑的药物与血液中的药物浓度的比值,K_CSF指的是进入脑脊液的药物浓度与血液中的药物浓度比值,其实就是衡量一下进入大脑的药量的多少来判断药物进入脑部的能力,这个值越大说明药物入脑能力越强。

特罗凯的两个K值数值平均只有0.13和0.14左右说明很少药量进入到脑部,而AZD3759则达到0.65和0.42,与特罗凯相对,明显大于特罗凯数倍之多,这个数值只说明一点,AZD3759这个药物的特性就是入脑能力强,有多强?比特罗凯还要强数倍,至于疗效怎么样,请看后面对人类的临床数据。

 

AZD3759在脑外的疗效与特罗凯相当

并且在EGFR野生型显示比特罗凯更强的效力。通过对IC50的在EGFR外显子19点位、L858R和EGFR野生型的抑制作用测定,看以看出AZD3759具有和特罗凯相当的EGFR抑制作用,在野生型中甚至超出特罗凯大概一倍左右。

(AZD3759和特罗凯(Erlotinib)的IC50值和GI50值比较)

AZD3759在脑转移、软脑膜转移肿瘤中的疗效

首先是AZD3759与特罗凯对比模拟在小鼠中的效力,特罗凯用量15mg/kg(相当于人类标准用量每天150mg)和15mg/kg的AZD3759(相当于200mg每天两次的人体用量)。分别针对脑转移、软脑膜转移肿瘤来做测试和对比。

下图一针对脑膜转移(LD)的AZD3759和特罗凯各15mg/kg的2.6模拟对外显子19突变的2.6到5周的疗效。绿色曲线是AZD3759,红色为特罗凯,可以看图B的第三图,服用AZD3759的小鼠在2.6周之后图中有颜色部分消失了(代表肿瘤细胞的消失),而图B中第二图特罗凯组的小鼠颜色阴影部分有增大,当然对比第一图的安慰剂来说还是有抑制作用,说明AZD3759对于脑部疗效非常强大,下图D是生存曲线,绿色曲线可以看出小鼠在服用AZD37595周后仍有80%左右的存活,而5周之后特罗凯组和安慰剂组一样生存率都降到了20%左右。

下图是脑转移(BD)小鼠实验,深绿色曲线是AZD3759用量在15mg/kg(相当于200mg一天两次人体用量),浅绿色代表是7.5mg/kg的AZD3759用量组的曲线(相当于100mg一天两次人体用量),红色曲线为特罗凯数据。与脑膜转移实验类似,在图B中可以看出服用AZD3759分别7.5mg/kg和15mg/kg组在4周之后肿瘤几乎消失,在图D中4周之后AZD3759组仍然超过70%的存活,显示出AZD3759比特罗凯强大很多的疗效。

 

AZD3759针对脑转移、软脑膜转移在人类临床试验的疗效。

AZD3759的临床I期BLOOM仍在进行,招募的患者都是肺癌脑转移或脑膜转移。截止去年9月份数据,颅内的ORR(缓解率)是63%,颅外的ORR是50%,整体缓解率达到60%。目前治疗时间最长的大于9个月仍在继续,常见的副作用与其它EGFR靶点靶向药类似,如皮疹、腹泻等。值得一提的是有两2患者已离组,其中一名是因为T790M在颅内和颅外突变,说明AZD3759对于T790M突变的抑制不太敏感。

AZD3759与AZD9291(奥希替尼)在脑转移疗效对比

AZD3759和AZD9291(奥希替尼)均为阿斯利康研发,AZD3759目前仍处于I期的临床试验,从药代动力学数据只看,AZD3759在服用后0.5小时即可达在脑部达到峰值,而AZD9291是1小时。

AZD9291的III期临床试验数据已统计完毕,从临床来看AZD9291对于脑转移患者的疗效也是相当不错的,III期的临床试验数据数据如下,

而AZD3759从临床来看,设计的方向是专门针对肺癌脑转移,从上面的临床I期数据来看,不管是脑转移,还是脑膜转移疗效都不错,但奥希替尼的数据并没有区分开脑转移,还是脑膜转移。另外AZD3759针对于易瑞沙、特罗凯耐药的T790M突变恐怕比不上AZD9291了,如果确定的话,AZD3759用药就有局限性,具体还得看后期的临床数据。

AZD3759如何应用?什么时候用?用量多少?

从AZD3759的临床试验来看,AZD3759的起始剂量是50mg每天两次,到目前为止获得的推荐剂量是200mg-300mgBID比较合适,500mg可能是极限,另外临床中300mg的副作用偏大,因此推荐剂量200mg每天两次
比较合适。

AZD3759如何用?既然是针对脑转移特别有效,对于肺癌EGFR基因突变患者,在服用一代的易瑞沙、特罗凯后如果出现脑转移(但并没有发现T790M突变),特别是脑膜转移可以尝试特罗凯或易瑞沙联合AZD3759共同治疗,如果是这种情况,推荐剂量从50mg每天两次开始。

或者是用AZD9291奥希替尼治疗仍出现脑部转移,也可以考虑使用AZD3759,考虑到AZD3759对于T790M突变抑制效果不明确的问题,可以用奥希替尼+AZD3759。

小知识-脑转移症状

软脑膜转移瘤以弥漫性病变为主,其临床表现缺乏特异性,常为多种神经定位症状及体征并存。一般而言,头痛、复视、肌无力是最常见神经症状,大脑半球相关症状见于约半数患者,以脑积水和高颅压为主要表现。患者可出现头痛、恶心和呕吐,甚至步态不稳、认知障碍、意识不清等症状;

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数据———————

AZD3759药代动力学数据: http://stm.sciencemag.org/content/8/368/368ra172

AZD3759 I期临床:http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.2006

AZD9291药代动力学数据: http://clincancerres.aacrjournals.org/content/22/20/5130

AZD9291脑转移疗效数据:https://www.tagrisso-global.com/phase3-efficacy.html​​​​

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