ALK靶点克唑替尼|色瑞替尼和AP26113(Brigatinib)疗效对比

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辉瑞的ALK一代靶向药克唑替尼

ALK基因重排靶点是近些年来科研人员发现的导致非小细胞肺癌病变的另一个强力致癌驱动基因,目前统计结果显示在非小细胞肺癌患者当中大约有3%-5%的患者是由于ALK基因重排引起,比起EGFR基因突变患者来说不算很多,但仍然是一个重要的靶点,不同种族的发生率无明显差异。ALK基因重排非小细胞肺癌患者往往是年轻人(确诊时大约50岁),和从不吸烟者(约70%-75%),或少量吸烟者。绝大多数表现为腺癌,且无性别倾向。与有EGFR突变的患者相比,ALK阳性患者确诊时中位年龄较为年轻(分别为61和57岁),从未吸烟者或少量吸烟者所占比例较高(一生<100支香烟;48%对比67%)。

目前在ALK靶点领域的靶向药也逐渐由实验室走向市场,目前已上市的专门针对ALK靶点的肺癌靶向点就有克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼(Alectinib),色瑞替尼、艾乐替尼和AP26113(Brigatinib)目前在国内暂时还未上市,PF-06463922(劳拉替尼)还处在临床试验当中。其中AP26113之前有过介绍,目前反馈的数据来看效果也是相当不错的,并且入脑能力强,有望成为下一代的ALK靶点靶向药的标准,目前已经有不少患者临床在用AP26613反馈都相当相当不错。由于克唑替尼是ALK靶点领域的首款药,再加上克唑替尼也已在国内上市,因此克唑替尼目前是知名度和销量最好的ALK抑制剂,据患者反馈疗效也非常不错,对于ALK靶点的靶向药,目前统计的上市和未上市的药品有如下这些,通过以下表格可以看到这些药品的基本信息和和用量:

药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
克唑替尼/Crizotinib 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 上市
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
Alectinib/CH5424802/艾乐替尼 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
PF-06463922/劳拉替尼 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床

疗效对比

治疗效果是患者最关心的,通过对ORR和PFS及其它方面的对比,可以看出以下各款ALK抑制剂的疗效,通过以下表格的对比数据来看,克唑替尼还是相当不错的:

药物名称 入组病人 ORR*  PFS* 入脑能力
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)

61%(N= 190)

9.8月

11.2月

AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月
Alectinib/CH5424802 ALK阳性

Crizotinib耐药

Crizotinib耐药

93.5%(N= 46)

54.5%(N= 47)

59.5%(N= 37)

12月

>4月

5月

PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强

ORR:客观缓解率(Objective Response Rate)是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例(主要针对实体瘤而言)。
PFS:无进展生存期(progression-free survival)。指开始对肿瘤进行治疗到肿瘤出现继发性生长的时间跨度,就是指肿瘤在这一阶段基本没有进展。

来自印度LUCIUS的色瑞替尼

副作用比较

1. Crizotinib/克唑替尼
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。

在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。

临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。

2. AP26113/Brigatinib
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。

26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。

3. Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
用色瑞替尼治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用色瑞替尼治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止色瑞替尼。

在59%用色瑞替尼治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用色瑞替尼治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用色瑞替尼治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。

用色瑞替尼治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。

4. 艾乐替尼/Alectinib/CH5424802
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。

5. 劳拉替尼/PF-06463922
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。

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