AZD6244司美替尼:MEK和KRAS抑制剂可用于胰腺癌和肺癌?

肺癌 anjiaer 530℃ 0评论

(KRAS基因突变在肺癌患者中所占比例及位置:非小细胞肺癌一般可分成鳞状细胞癌和腺癌,其中肺腺癌中KRAS、EGFR及ALK基因突变的概率较高(如上图右下饼图))

AZD6244是阿斯利康公司研发的又一款非小细胞肺癌的靶向用药,又名司美替尼(Selumetinib),AZD6244是一款KRAS基因突变的靶向用药,出发点是用通抑制MEK通路来达到治疗KRAS基因突变的肺癌。

KRAS基因突变是不同于EGFR基因突变的另一种基因突变,KRAS基因是RAS基因家族中的一种(Ras基因有三种:H-ras、K-ras和N-ras),KRAS被认为是对人类癌症影响最大,它好像分子开关:当正常时能控制调控细胞生长的路径;发生异常时,则导致细胞持续生长,并阻止细胞自我毁灭。另外与EGFR基因突变不同的是,如果患者被确定为KRAS基因突变,那么EGFR基因突变相关抑制剂是无效的,因为KRAS是EGFR信号通路中的重要分子之一,根据以往的研究表示,突变型KRAS基因始终处于激活状态,不受上游EGFR基因状态的影响,只有野生型(未突变型)KRAS基因受上游EGFR信号刺激的影响,这也是具有突变型KRAS基因患者对EGFR抑制剂(TKIs)治疗无效的理论基础。

在非小细胞肺癌当中有大概20-30%的患者被检测出KRAS突变,在其它肿瘤疾病如结肠直肠癌更是达到40%之多,在胰腺癌中,KRAS基因的点突变发生率高达90%以上。

(MEK抑制剂的司美替尼(Selumetinib)作用机制及信号通路中的位置)

那么作为MEK抑制剂的AZD6244司美替尼与KRAS或RAS基因突变有什么关系呢?这要从Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的激活说起,研究表明Ras/Raf/MEK/ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路,该通路存在于大多数细胞中,且与多种细胞功能相关,可参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程,特别是肿瘤细胞。MEK分为MEK1/2属于一种丝、苏氨酸蛋白激酶,它可激活ERK,是Ras与Ras的下游应答因子,抑制MEK的活性可能影响肿瘤的生存、增殖与分化,这就是MEK抑制的作用。

目前Ras/MEK通过路的相关抑制剂有本文的AZD6244司美替尼,还有类似的曲美替尼(Trametinib)等,这些抑制剂都是通过Kras下游的MEK基因的调节和抑制来实现对Ras基因突变的抑制。另外还有一种直接作用于Kras基因突变的抑制剂:安卓健。由于技术原因,Ras及相关通路的抑制剂并不如EGFR基因的多,目前有关Kras基因突变的用药几乎没有现成的。

(AZD6244分子结构)

AZD6244司美替尼最初是由ArrayBioPharma发现,后来被阿斯利康收购的一款MEK1/2抑制剂,在之前的II期临床试验显示AZD6244与化疗药物多西他赛联用对Kras突变患者有疗效。但遗憾的是在刚刚出炉的临床III期试验,AZD6244与多西他赛联用并未显示明显的更好的疗效,这也是阿斯利康终止了AZD6244与化疗药多西他塞联用的原因,但是临床仍在研究AZD6244司美替尼联合AZD9291(T790M定向EGFR抑制剂)及MEDI4736(抗PD-1)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的一项组合疗法。但目前为止,并没有除AZD6244之外的更好的有关Kras突变靶向药上市。

PS:AZD6244虽然未在Kras阳性非小细胞肺癌患者领域取得成绩,AZD6244司美替尼仍然于2015年被FDA授予孤儿药地位,目前AZD6244司美替尼收获了治疗葡萄膜黑色素瘤(uvealmelanoma)的孤儿药地位。

印度制药以其价格实惠、质量功效与原研药并无区别而闻名,印度仿制药已成为印度除软件产业外另一招牌,印度制药通过高性价比的药品已惠及全球无数患者,如印度易瑞沙、印度格列卫、印度多吉美、来那度胺、依维莫司等等,本站关键词:印度来那度胺,印度依维莫司,恩杂鲁胺

转载请注明:印度来那度胺_印度依维莫司_恩杂鲁胺—西行记 » AZD6244司美替尼:MEK和KRAS抑制剂可用于胰腺癌和肺癌?

喜欢 (0)or分享 (0)
发表我的评论
取消评论
表情