肺癌靶向药如何选择?克唑替尼、易瑞沙、奥希替尼、AP26113…

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肺癌的靶向治疗越来越成熟,较之化疗相比,靶向治疗有着非常较鲜明的优点,比如副作用较化疗小太多、靶各药的口服治疗对于患者来说也是简单方便,肺癌发病率最高,相对应的肺癌的靶向药也是越来越多,肺癌最有希望成为慢性肿瘤的一种,但是这么多种类的靶向药对于刚刚接触这些药物的患者来说该如何下手选择?

(EGFR靶点第三代奥希替尼-孟加拉仿制奥希替尼Tagrix)

肺癌靶向药到底该如何选择?

目前医生对于肺癌靶向药的使用主要通过基因突变来选择,比如EGFR突变型可使用EGFR抑制剂易瑞沙或特罗凯;ALK使用克唑替尼;HER-2选择阿法替尼(注1)等。

但很多患者其实是不突变的,大多数医生把“不突变”的患者拒于靶向药治疗的大门之外,确实会错杀无辜。据各种靶向药的临床测试表明靶向药对于突然型患者确实效果更好,但野生型(非突变)的患者使用易瑞沙或特罗凯等靶向药有效的,在于免疫组化的EGFR的表达的强弱。因此,决定是否吃易瑞沙和特罗凯的时候,完全没必要考虑基因突变不突变。

根据患友们的经验,EGFR++或+++的,绝大多数会很有效;+或-的,很多无效或效果很较弱。因此,就非小细胞肺癌而言,是否以易瑞沙或特罗凯作为开局的主力,可以循以下的原则:
1、基因突变的,毫不犹豫第一时间吃易瑞沙或特罗凯;
2、基因不突变的,看免疫组化中的EGFR表达如何,(++)或(+++)的,首选易瑞沙或特罗凯作开局主力;
3、基因不突变的,免疫组化中的EGFR(+)或(-),则不一定要选易瑞沙或特罗凯作为开局的主力;
4、如果VEGF(++)或(+++)则可以选抑制VEGF一类的药作开局主力;如果HER-2有(++),则可选择阿法替尼作开局主力。

提示1:其他种类的癌亦可参照免疫组化EGFR、VEGF、HER-2的表达的强弱选择相应的靶向药;
提示2:检测免疫组化的病理组织取样来源不同(手术、穿刺等),检测机器不同,准确度不同,所以不能看成绝对,检测结果与用药效果有偏差甚至相悖的,有时也会发生,因此,只拿来参考,不是凭据。
(阿西替尼:其实阿西替尼批准的适应症是肾癌)

已知的肺腺癌致癌驱动(根源)基因和对应的靶向药迭代关系:

EGFR:易瑞沙–>特罗凯–>阿法替尼-WZ4002(注3)–>奥希替尼–>AP26113(注15);
ALK:克唑替尼(注4)–>色瑞替尼(注5)–>AP26113(注6)–>艾乐替尼(注7,注15);
BRAF:维罗非尼(注8)
HER-2:赫塞汀、阿法替尼、达克米替尼(注9)
KRAS: 司美替尼(注10)
MET/ VEGFR2: 克唑替尼,卡博替尼(注11)
PIK3CA: BKM120(注12)、GDC0941(注13)
RET: 索坦、普纳替尼 (注14)、凡德他尼、卡博替尼
ROS: 克唑替尼, AP26113
T790M: WZ4002,
CO-1686非基因驱动的VEGF抗血管生成靶向药:VEGF:阿西替尼,AV-951,索拉非尼,索坦,凡德他尼(后三个药是含V的多靶点)
DDR2: 达沙替尼
BRAF: 达拉非尼,曲美替尼

EGFR和ALK靶点的突变的概率在肺癌基因突变患者群体中是最多的,特别是EGFR的突变,因此使用易瑞沙等,ALK靶点的克唑替尼耐药后使用AP26113在目前看来也是非常确定,有大量克唑替尼耐药患者通过使用AP26113受益,因此EGFR和ALK靶点靶向药物的迭代关系最为确定,有类似病情的患者应该按照先后顺序来用药,这样可以尽量延长药物的使用时间,为患者治疗争取更多时间。

关于盲吃和试药

一般是趁身体稳定,试遍所有的药(这里免疫组化就很重要了),找出有效的药,这阶段是盲目性的;然后才是轮番吃药,根据每个月病情来选用药物控制癌妖,这阶段是有目的性的。
(克唑替尼具有多靶点优势,是辉瑞研发的ALK靶点靶向药)

以下是几种换药模式:

1、EGFR、VEGF、HER-2全都中高表达的,可以用易瑞沙、阿法替尼、特罗凯、凡德他尼、阿西替尼、TIVO-1等任意换,只要让它们的类型间隔开就行。
2、EGFR、VEGF、HER-2全都低表达的,可以用与上述相同的药,每种药都可以使用时间稍长一些。
3、EGFR高表达,VEGF低表达,HER-2无表达的,可用易瑞沙、特罗凯与阿西替尼、TIVO-1等交替使用;易瑞沙和特罗凯用的时间稍长一些,阿西替尼、AV-951(注2)用的时间可短些。
4、EGFR无表达,VEGF高表达,HER-2无表达的,可以阿西替尼、AV-951等作主力,用凡德他尼作短时间隔。
以免疫组化表达指导选药,并不是百分百准确和一成不变;因为免疫组化的检测也不一定很准确,因此,一切药物有没有效,要具体吃过才知道。有时即使没表达,也可以在平稳的时候大胆尝试。此外,即使HER-2没表达,也不等于不能用阿法替尼、拉帕替尼一类的药,因为HER-2本身也属于EGFR大家族里,抑制EGFR一类的药如果有效,用阿法替尼或拉帕替尼也大多有效。
病情千变万化,不可能预先制定一套必定效果不错的换药程序,其实只要抓住大体的换药原则,就可临时灵活处理,用上最合适的药。

试药顺序,有点要特别提出:考虑到EGFR的特/易,及ALK的克唑替尼是靶向中的大款药;在试药时先试EGFR靶点的特/易,若无效,紧接马上试ALK的克唑替尼;若特罗凯/易瑞沙有效,则可以不用试ALK的药,接着阿法替尼(2992),VEGF类的。
试药不是盲目的试,有条件的还是要做基因突变检测或者EGFR基因扩增(FISH法),晚期基因突变的,一线应该靶向,野生型的一线化疗。

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