AP26113可克服奥希替尼耐药?AP26113同时还是ALK靶点的最新靶向药

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(AP26113即Brigatinib已经被FDA批准用于ALK靶点的克唑替尼耐药方案)

AP26113真有可能成为一款高效的并且还是双靶点的肺癌靶向药,在此之前也有博客介绍过有关AP26113的一些资料,当时还只是确定AP26113将会是继克唑替尼、色瑞替尼之后的又一款高效的ALK靶向药,并且能克服克唑替尼耐药,也就是第二代的ALK靶向药。然而令人非常鼓舞的是AP26113在试验上又有新的并且是重大的发现,AP26113居然在EGFR靶点上效果也非常不错!那么说肺癌基因突变的两个大概率的靶点EGFR,ALK都能通杀,这是目前唯一的一款可针对EGFR和ALK靶点的靶向药!另外最令人鼓舞的是AP26113在EGFR靶点领域AP26113能做到克服目前风头最健的奥希替尼(AZD9291)的耐药!要知道在此之前还未有发现能降服奥希替尼耐药的药物。因此这一重大发现无疑是这一疾病领域的最领患者鼓舞的事件!

今天主要说一下AP26113在EGFR靶点的成就。肺癌的EGFR基因突变是肺腺癌中基因群体中概率最大一个靶点(特别是亚洲人),因此在这个靶点上医药公司投入最多,产品的相对应的药物也最多,比如常见的易瑞沙,特罗凯都是被称为一代,这些药物针对初次检测到的EGFR靶点突变的情况都非常有效,部分患者可用服用多年仍维持较好状况,但靶向药最终走向耐药, EGFR靶点耐药已发现由于T790M突变引起的概率非常大,大概占到60-70%,也就是说大概一半以后的服用易瑞沙、特罗凯的患者最终会由于T790M的突变而对一代靶向药产生抗药性,于是阿斯利康又针对T790M研发出奥希替尼(AZD9291), 奥希替尼针对EGFR靶点T790M继发耐药效果显著。但是服用奥希替尼最终仍然会产生抗药性,到目前为止奥希替尼耐药仍然无新药可用,在临床中摸索的针对奥希替尼耐药的药物之前有报道过一款叫EAI045的药物,但也只是停留在动物实验上,并无任何实质成果。今年在《自然》杂志上报道出AP26113在EGFR靶点上的临床结果却令人意外,显示出针对EGFR的三重突变的强抑制性,这些结果表明AP26113针对于奥希替尼的耐药可能显示出强力的效果,也就是说奥希尼再耐药可用AP26113。

(从目前来看AP26113将会是唯一一款克服最新的AZD9291耐药的药物)

我们来看一下EGFR靶点突变、继发突变和用药演进。在最初发现的EGFR突变是导致部分肺癌患者发病机制后,易瑞沙、特罗凯能有效抑制此类患者的肿瘤进展,但后继耐药仍然不可避免,最终又发现是由于T790M在EGFR靶点上的继续突变造成,继而有了现在的奥希替尼,但奥希替尼之后的耐药机制目前并不算太明确,目前已知的可能造成奥希替尼耐药的机制有C797S的突变,而如果是C797S突变引起的耐药,已确定奥希替尼是无效的,但如果是单纯的C797S耐药(未有T790M突变),用一代或二代是有效的,而从前面论述可以看出,既然C797S突变一般是发生在奥希替尼耐药也就是T790M突变之后,那么此时的患者可能有了三重突变即:C797S/T790M/EGFR突变,对于三重突变的患者来说,目前已上市的药物当中并未有有效的药物,然后临床试验中发现AP26113对于此类三重突变的患者却有有效的!这就是AP26113为何可能成为继奥希替尼后的最新药物的原因!

关于患者群体关心的AP26113的用法和用量及副作用

目前AP26113已被美国FDA 批准用于克唑替尼耐药的ALK靶点的靶向治疗,用于ALK靶点有明确的用法用量,如下表是从AP26113官网(AP26113成品药品牌名称:ALUNBRIG)的处方信息中提取,对于ALK靶点的患者建议用于从90mg开始,如果耐受即加大到180mg每天。

(AP26113在ALK靶点用量官方推荐90mg起步,耐受的话加大到180mg每天)

但AP26113应用于EGFR靶点仍然处于临床试验当中,目前并未有被FDA批准,所以EGFR靶点患者的用量都是根据目前临床经验来衡量,建议起步用量是180mg每天。

AP26113副作用汇总

胃肠道疾病:恶心、腹泻、呕吐、便秘,腹痛
常见类型:疲劳,发热
呼吸,胸部和纵隔疾病:咳嗽、呼吸困难、肺炎、缺氧
神经系统疾病:头痛、外周神经病变、皮肤和皮下组织疾病
血管疾病: 高血压
肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌肉痉挛、背痛肌痛、关节痛、肢体疼痛
代谢与营养障碍:食欲下降、
眼部疾病:视觉障碍
感染:肺炎
精神疾病:失眠

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