替诺福韦二代TAF使用说明|乙肝吉利德新药替诺福韦艾拉酚胺说明书

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替诺福韦二代TAF(替诺福韦艾拉酚胺[tenofovir alafenamide])使用说明书
批准日期:2016年11月10日;公司:Gilead Sciences,Inc.
为治疗:慢性乙型肝炎
这些重点不包括安全和有效使用替诺福韦二代TAF所需所有资料。请参阅替诺福韦二代TAF完整处方资料。
替诺福韦二代TAF®(替诺福韦艾拉酚胺[tenofovir_alafenamide])片,为口服使用
美国初始批准:2015

适应证和用途
替诺福韦二代TAF是一种乙型肝炎病毒(HBV)核苷类似物逆转录酶抑制剂和是适用为在有代偿的肝病成年中慢性乙型肝炎病毒感染的治疗。(1)
剂量和给药方法
● 测试:替诺福韦二代TAF开始前,测试患者HIV感染。有HIV感染患者不应单独使用替诺福韦二代TAF。替诺福韦二代TAF开始前和期间治疗后乙型肝炎的严重急性加重在所有患者当临床上适当评估血清肌酐,血清磷,估算肌酐清除率,尿糖,和尿蛋白。(2.1)
● 推荐剂量:25 mg(一片)与食物口服服用每天1次。(2.2)
● 肾受损:在有估算肌酐清除率低于15 mL每分患者中建议不用替诺福韦二代TAF。(2.3)
● 肝受损:在有失代偿(Child-Pugh B或C)肝受损患者中建议不用替诺福韦二代TAF。(2.4)
剂型和规格
片:25 mg的替诺福韦艾拉酚胺。(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
● HBV和HIV-1共感染:建议不单独使用替诺福韦二代TAF为HIV-1感染的治疗。在这些患者中可能发生HIV-1耐药性。(5.3)
● 新发作或恶化的肾受损:建议替诺福韦二代TAF治疗乙型肝评估血清肌酐,血清磷,估算肌酐清除率,尿糖,和尿蛋白。
不良反应
最常见不良反应(发生率大于或等于5%,所有级别)是头痛,腹痛,疲乏,咳嗽,恶心,和背痛。(6.1)
报告怀疑不良反应,联系Gilead Sciences,Inc. 电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
替诺福韦二代TAF是一种P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。强烈影响P-gp和BCRP活性药物可能导致在替诺福韦二代TAF吸收中变化。在治疗前和期间咨询完整处方资料对潜在药物-药物相互作用。(7)

完整处方资料

1 适应证和用途

替诺福韦二代TAF是是适用为在有代偿的肝病成年中慢性乙型肝炎病毒感染的治疗。[见临床研究(14)]。

2 剂量和给药方法

2.1 测试 替诺福韦二代TAF的开始前

替诺福韦二代TAF的开始前,患者应被对HIV-1感染测试。在有HIV感染患者中不应单独使用替诺福韦二代TAF[见警告和注意事项(5.3)]。
建议如在临床上适当的所有患者中开始替诺福韦二代TAF前和治疗期间评估血清肌酐,血清磷,估算的肌酐清除率,尿糖,和尿蛋白[见警告和注意事项(5.4)]。

2.2 在成年中推荐剂量

替诺福韦二代TAF的推荐剂量是25 mg(一片)与食物口服服用每天1次[见临床药理学(12.3)]。

2.3 在有肾受损患者中剂量

在有轻度,中度,或严重肾受损患者中无需替诺福韦二代TAF的剂量调整。建议在有终末肾病患者(估算的肌酐清除率低于15 mL每分)不用替诺福韦二代TAF[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。

2.4 在有肝受损患者中剂量

在有轻度肝受损患者(Child-Pugh A)中无需替诺福韦二代TAF的剂量调整。建议在有失代偿(Child-Pugh B或C)肝受损患者中不用替诺福韦二代TAF[见在特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格

片:25 mg的替诺福韦艾拉酚胺(等同于28 mg的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐) — 黄色,圆形,薄膜片,在片一侧凹陷有“GSI”和另一侧“25”。

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 乳酸酸中毒/有脂肪变性的严重肝肿大

核苷类似物的使用,包括替诺福韦地索普西富马酸盐与其他抗病毒药联用曽报道乳酸酸中毒和有脂肪变性的严重肝肿大,包括致命性病例。这些病例的多数曽是在妇女。肥胖和延长核苷暴露可能是风险因子。当给予核苷类似物至任何有已知对肝病风险因子任何患者应特别谨慎对待;但是,在没有已知风险因子患者中也曽报道病例。在任何患者发生临床或实验室发现提示性乳酸酸中毒或明显肝毒性(其中可能包括肝肿大和脂肪变性甚至在缺乏明星的转氨酶升高)应暂停使用替诺福韦二代TAF治疗。

5.2 治疗终止后乙型肝炎的严重急性加重

抗-乙型肝炎治疗后的终止乙型肝炎的严重急性加重,包括替诺福韦二代TAF,可能导致乙型肝炎严重急性的加重。终止替诺福韦二代TAF患者应被严密监视临床和实验室两方面随访停止治疗后共至少几个月。如适当,可能需要恢复抗-乙型肝炎治疗。

5.3 在有HBV和HIV-1共感染患者HIV-1耐药性发展的风险

由于HIV-1耐药性发展的风险,建议对HIV-1感染的治疗不要单独使用替诺福韦二代TAF。尚未在有HBV和HIV-1共感染患者中确定替诺福韦二代TAF的安全性和疗效。对所有HBV-被感染患者开始用替诺福韦二代TAF前应提供HIV抗体测试,和,如阳性,建议对有HIV-1共感染患者应使用一个适当抗逆转录病毒组合方案。

5.4 新发作或恶化肾受损

在动物毒理学研究和人类试验两者曽报道替诺福韦[tenofovir]前药的使用肾受损,包括急性肾衰和Fanconi综合证的病例(肾小管损伤与严重低磷血症)。在替诺福韦二代TAF的临床试验中,未曽有Fanconi综合证或近端肾小管病变PRT)的病例。
有肾功能受损患者服用替诺福韦前药和服用肾毒性你、患者,包括非-甾体抗-炎药,是处于发生肾相关不良反应增加风险[见药物相互作用(7.2)]。
建议开始替诺福韦二代TAF前和期间在所有患如临床上适当者评估血清肌酐,血清磷,估算肌酐清除率,尿糖,和尿蛋白。在发生肾功能临床上显著意义减低或Fanconi综合证的证据患者终止替诺福韦二代TAF。

6 不良反应

在说明书其他节中讨论以下不良反应:
● 乳酸酸中毒/有脂肪变性的严重肝肿大[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]
● 乙型肝炎的严重急性加重[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)]
● 肾受损的新发作或恶化[见警告和注意事项(5.4)]

6.1 临床研究经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在有慢性乙型肝炎和代偿的肝病成年受试者不良反应
根据在两项随机化,双盲,阳性对照试验,研究108和研究110,在有慢性乙型肝炎和代偿的肝病成年受试者,来自1298例受试者通过周48数据分析合并数据对替诺福韦二代TAF的安全性评估。总共866例受试者接受替诺福韦二代TAF 25 mg每天1次[见临床研究(14.1)]。
用替诺福韦二代TAF或替诺福韦地索普西富马酸盐由于任何严重程度不良反应终止治疗受试者的比例分别为1.0%和1.2%。表1显示在替诺福韦二代TAF组大于或等于5%不良反应频数(所有级别)。

肾实验室测试
在有慢性乙型肝炎成年受试者研究108和110的合并分析中和(对替诺福韦二代TAF和替诺福韦地索普西富马酸盐[TDF]组,分别)一个中位基线eGFRd106和105 mL每分钟,均数血清肌酐 增加低于0.1 mg/dL和两治疗组中位血清磷减低0.1 mg/dL。在替诺福韦二代TAF组中eGFR从基线中位变化为-1.2 mL每分钟和接受TDF患者中-5.4 mL每分钟。不知道替诺福韦二代TAF和TDF间这些肾实验室变化对不良反应频数的长期临床意义。
骨矿物质密度中减低
在研究108和110的合并分析中,当用双-能量X-线吸收光度法(DXA)评估用替诺福韦二代TAF在腰椎处从基线至周48骨矿物质密度(BMD)均数百分率变化为-0.6%相比用TDF至-2.4%和与之比较在全髋关节处为-0.2% 相比-1.9%。在腰椎处6%的替诺福韦二代TAF受试者和20%的TDF受试者经历BMD降低5%或更大。在骨骼颈处3%的替诺福韦二代TAF受试者和6%的TDF受试者经历BMD降低7%或更大。不知道这些BMD变化长期临床意义。
实验室异常
在表2中展示在研究108和110在至少2%的接受替诺福韦二代TAF受试者发生的实验室异常(3–4级)的频数。

淀粉酶和脂肪酶升高和胰腺炎
在研究108和110中,7例用替诺福韦二代TAF治疗受试者有升高的淀粉酶水平曽伴随症状,例如恶心,下背痛,腹部压痛,胆道胰腺炎和胰腺炎。在这些7例中,由于升高的淀粉酶和/或脂肪酶两例受试者终止替诺福韦二代TAF;一例受试者当替诺福韦二代TAF被重新开始时经历不良事件的复发。没有用替诺福韦地索普西富马酸盐治疗受试者曽伴随症状或中断治疗。
血清脂质
在表3中展示用替诺福韦二代TAF和替诺福韦地索普西富马酸盐治疗受试者中总胆固醇,HDL-胆固醇,LDL-胆固醇,甘油三酯,和总胆固醇与HDL比值从基线的变化。

7 药物相互作用

7.1 对其他药物影响替诺福韦二代TAF潜能

替诺福韦二代TAF是一种P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。强烈影响P-gp和BCRP活性药物可能导致 在替诺福韦艾拉酚胺吸收中变化(见表4)。诱导P-gp活性药物预计减低替诺福韦艾拉酚胺的吸收,导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度减低,它可能导致替诺福韦二代TAF治疗作用的缺失。替诺福韦二代TAF与抑制P-gp和BCRP其他药物的共同给药可能增加替诺福韦艾拉酚胺的吸收和血浆浓度。

7.2 影响肾给你药物

因为替诺福韦是主要地通过肾小球滤过和主动肾小管分泌的结合被肾脏排泄, 替诺福韦二代TAF与drugs that 减低肾功能或对主动肾小管分泌完成的药物和其他肾消除药物的共同给药可能增加替诺福韦的浓度和这可能增加不良反应的风险。通过主动肾小管分泌药物的有些实例包括但不限于,阿昔洛韦[acyclovir],西多福韦[cidofovir],更昔洛韦[ganciclovir],伐昔洛韦[valaciclovir],缬更昔洛韦[valganciclovir],氨基糖苷类[aminoglycosides](如,庆大霉素[gentamicin]),和高剂量或多次NSAIDs[见警告和注意事项(5.4)]。

7.3 已确定的和其他潜在地显著相互作用

表4提供一个已确定的或潜在地临床显著药物相互作用的列出。药物相互作用描述是根据研究用替诺福韦艾拉酚胺进行或被预计药物相互作用是用替诺福韦二代TAF可能发生[对相互作用大小,见临床药理学(12.3)]。没有提供关于潜在的药物-药物相互作用与HIV抗病毒药资料(见处方资料对恩曲他滨[emtricitabine]/替诺福韦艾拉酚胺与HIV 抗病毒药相互作用)。此表包括潜在地显著相互作用但不包括全部。

 

7.4 与替诺福韦二代TAF无临床上显著相互作用药物

根据与替诺福韦二代TAF进行药物相互作用研究,曽观察到与以下无临床上显著药物相互作用:炔雌醇,伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],ledipasvir/sofosbuvir,米达唑仑[midazolam],诺孕酯[norgestimate],舍曲林[sertraline],sofosbuvir,和sofosbuvir/velpatasvir。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠暴露注册
有一个妊娠暴露注册监视妇女妊娠期间暴露于替诺福韦二代TAF妊娠结局。卫生保健提供者被鼓励通过电话抗逆转录病毒妊娠注册(APR)电话1-800-258- 4263注册患者。
风险总结
没有对替诺福韦二代TAF在妊娠妇女使用的人类数据以告知一个药物关联不良胎儿发育结局的风险。在动物研究中,当替诺福韦艾拉酚胺器官形成阶段期间被给予替诺福韦二代TAF的暴露在替诺福韦艾拉酚胺在推荐的每天剂量暴露等同于或51倍(分别大鼠和兔)时未观察到不良发育影响[见数据]。在替诺福韦暴露约12倍于替诺福韦二代TAF的每天推荐剂量暴露,当TDF(替诺福韦地索普西富马酸盐) 子代是通过哺乳给予时无不良影响。
不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群,主要出生缺陷和临床尚认可流产的估算背景风险分别是2–4%和15–20%。
数据
动物数据
在大鼠和兔进行胚胎胎儿发育研究揭示无受损的生育力或对胎儿危害的证据。胚胎胎儿的 NOAELs(无观察到不良效应的水平)在大鼠和兔发生在替诺福韦艾拉酚胺暴露分别相似于和51倍较高于,在人类在推荐的每天剂量时的暴露。替诺福韦艾拉酚胺是被迅速地转换至替诺福韦;在大鼠和兔观察到的替诺福韦暴露分别是54(大鼠)和85(兔)倍较高于人在推荐的每天剂量时替诺福韦的暴露。
替诺福韦艾拉酚胺被口服地给予至妊娠大鼠(25,100,或250 mg/kg/day)和兔(10,30,或100 mg/kg/day)经过器官形成(分别在妊娠天6至17,和天7至20)。在大鼠和兔中观察到无不良胚胎-胎儿效应在替诺福韦艾拉酚胺暴露约相似于(大鼠)和51(兔)倍较高于在人类中在推荐的替诺福韦二代TAF每天剂量时的暴露。替诺福韦艾拉酚胺被迅速地转化至替诺福韦;替诺福韦在大鼠和兔观察的暴露是54(大鼠)和85(兔)倍较高于人类替诺福韦在推荐的每天剂量时的暴露。因为在与TDF比较时替诺福韦艾拉酚胺是被迅速地转换至替诺福韦和在大鼠和小鼠中替诺福韦艾拉酚胺给药后观察到一个较低的替诺福韦暴露,对替诺福韦另一个前药给药,一个在大鼠围产期发育研究是仅用TDF进行。剂量至600 mg/kg/day通过哺乳被给予;在子代在妊娠天7未观察到不良效应[和哺乳天20]在替诺福韦暴露约12 [18]倍较高于在人类在推荐的替诺福韦二代TAF每天剂量时暴露。

8.6 肾受损

有轻度,中度,或严重肾受损患者中无替诺福韦二代TAF剂量调整。建议在肾病终末期患者中(估算肌酐清除率低于15 mL每分钟)不用替诺福韦二代TAF[见临床药理学(12.3)].

8.7 肝受损

在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者无替诺福韦二代TAF剂量调整。在有失代偿肝硬化(Child-Pugh B或C)患者中未曽确定替诺福韦二代TAF的安全性和疗效;所以建议在有失代偿(Child-Pugh B或C)肝受损患者不用替诺福韦二代TAF[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。

10 药物过量

如过量发生时,监视患者毒性的证据。用替诺福韦二代TAF药物过量的治疗一般支持措施组成包括生命指征的监视以及患者的临床状态的观察。替诺福韦是有效地被血液透析去除有一个提取系数约54%。

11 一般描述

. 替诺福韦二代TAF是一种片含替诺福韦艾拉酚胺[tenofovir alafenamide]为口服给药。替诺福韦艾拉酚胺,一种乙型肝炎病毒(HBV)核苷类似物逆转录酶抑制剂[nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor,NRTI]在体内转化为替诺福韦[tenofovir],5’-一磷酸腺苷的无环核苷膦酸(核苷酸)类似物。
每片含25 mg的替诺福韦艾拉酚胺(等同于28 mg的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐)。片包括以下无活性成分:交联羧甲基纤维素钠,乳糖一水合物,硬脂酸美,和微晶纤维素。该片是薄膜包衣有被膜材料含:氧化铁黄,聚乙二醇,聚乙烯醇,滑石和二氧化钛。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸药物物质的化学名是是L-alanine,N- [(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-,1- methylethyl ester,(2E)-2-butenedioate(2:1).
它有经验式C21H29O5N6P•½(C4H4O4)和分子量534.50。有以下结构式:

替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐是白色至至灰白色或棕褐色粉,在20 °C在水中一个溶解度4.7 mg每mL。

12 临床药理学

12.1 作用机制

替诺福韦艾拉酚胺是对乙型肝炎病毒的抗病毒药物[见微生物学(12.4)].

12.2 药效动力学

心电生理学
在一项彻底QT/QTc研究在48例健康受试者中,在推荐剂量或在一个剂量5倍推荐剂量的替诺福韦艾拉酚胺不影响QT/QTc间期和不延长PR间期。

12.3 药代动力学

在表5中提供替诺福韦二代TAF的药代动力学性质。在表6中提供替诺福韦艾拉酚胺及其代谢物替诺福韦的多次给药PK参数。

 

特殊人群
老年患者,种族,和性别
由于种族或性别已确定在替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦药代动力学无临床相关差别。在年龄65和以上受试者有限数据提示在替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦药代动力学临床相关差别的缺乏[见在特殊人群中使用(8.5)]。
有肾受损患者
相对于有正常肾功能受试者(估算肌酐清除率≥90 mL/min),在有严重肾受损受试者替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦全身暴露分别为1.9-倍和5.7-倍较高。尚未在有肌酐清除率低于15 mL每分钟患者中评价替诺福韦艾拉酚胺的药代动力学。
有肝受损患者
相对于有正常肝功能受试者,在有轻度肝受损受试者替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦全身暴露分别较低7.5%和11%。
HIV和/或丙型肝炎病毒共感染
尚未在有HIV和/或丙型肝炎病毒共感染受试者完全地评价替诺福韦艾拉酚胺的药代动力学。
药物相互作用研究
[见药物相互作用(7)]
在表7中显示共同给药药物对替诺福韦艾拉酚胺暴露的影响。在表8中显示替诺福韦艾拉酚胺地共同给药药物暴露的影响[对有关临床建议资料见药物相互作用(7)]。未提供有关潜在药物-药物相互作用与HIV抗病毒药资料(见处方资料对恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺与HIV抗病毒药相互作用)。

 

12.4 微生物学

作用机制
替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦(2’-脱氧腺苷单磷酸[deoxyadenosine monophosphate]类似物)一个膦酰胺酯[phosphonamidate]的前药。替诺福韦艾拉酚胺作为一种亲脂性细胞-渗透化合物通过被动扩散和通过肝摄取转运蛋白OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。然后诺福韦艾拉酚胺通过主要地被在原代肝细胞内羧酸酯酶[carboxylesterase]1(CES1)水解转化为替诺福韦。细胞内替诺福韦随后地被细胞激酶磷酸化至药理学上活性代谢物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过HBV逆转录酶被掺入至病毒DNA抑制HBV复制,它导致DNA链终止。
二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶的弱抑制剂,其中包括线粒体DNA聚合酶γ和在细胞培养中对线粒体没有毒性的证据。
在细胞培养中抗病毒活性
在一个瞬时转染测定利用HepG2细胞对一组代表基因型A-H的HBV临床分离株评估替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性。对替诺福韦艾拉酚胺的EC50(50%有效浓度)值范围从34.7至134.4 nM,有一个总体均数EC50值86.6 nM。在HepG2细胞中 CC50(细胞毒50%浓度)值是大于44,400 nM。在细胞培养结合抗病毒活性研究替诺福韦与HBV核苷逆转录酶抑制剂恩替卡韦,拉米夫定,和替比夫定,未观察到拮抗活性。
在临床试验中耐药性
在研究108和110未治疗过和经历治疗受试者接受替诺福韦二代TAF的一个合并分析中,进行对基因型耐药分析对配对基线和用-治疗HBV分离株对受试者或经历病毒学突破(2次连续访问有HBV DNA大于或等于69 IU/mL[400 拷贝/mL]曽低于69 IU/mL后,或1.0-log10或在HBV DNA从低谷较大增加)至周48,或有HBV DNA大于或等于69 IU/mL在早期终止时或周24后。在在HBV逆转录结构域中治疗出现氨基酸取代,所有发生在多态性部位,在有些被评价HBV分离株被观察到(5/20);但是,没有特异性取代发生在充分频数是伴随对替诺福韦二代TAF耐药性。.
交叉耐药性 对
替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性是被评价对一组分离株含取代伴随与利用HepG2细胞瞬时转染测定中HBV核苷逆转录酶抑制剂耐药性。HBV分离株表达拉米夫定耐药性-伴随取代rtM204V/I(±rtL180M±rtV173L)和表达恩替卡韦耐药性-伴随取代rtT184G,rtS202G,或rtM250V在存在rtL180M和rtM204V显示低于2-倍减低的敏感性(分析内变异性内)对替诺福韦艾拉酚胺。HBV分离株表达rtA181T,rtA181V,或rtN236T单取代伴随对阿德福韦耐药性在EC50值也有低于2-倍变化;但是, HBV分离株表达rtA181V加rtN236T双取代减低对替诺福韦艾拉酚胺敏感性(3.7-倍)。不知道这些取代临床相关性。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

因为替诺福韦艾拉酚胺被迅速地转化为替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺给药后与替诺福韦地索普西富马酸盐给药比较观察到在大鼠和小鼠一个较低替诺福韦暴露,仅用替诺福韦地索普西富马酸盐进行致癌性研究。在小鼠和大鼠进行替诺福韦地索普西富马酸盐长期口服致癌性研究在暴露高至在人类在替诺福韦地索普西富马酸盐对慢性乙型肝炎治疗剂量300 mg观察到约10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。在这些研究替诺福韦暴露约人中替诺福韦二代TAF治疗给药后观察到暴露151倍(小鼠)和50倍(大鼠)。在雌性小鼠高剂量时,肝腺瘤增加在替诺福韦暴露约在人中给予替诺福韦二代TAF后观察到暴露的约151倍。在大鼠中,对致癌性研究发现为阴性。
在回复突变细菌试验中(Ames试验),小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中在替诺福韦艾拉酚胺 没有遗传毒性。
当替诺福韦艾拉酚胺被给予雄性大鼠在一个剂量根据体表面积比较等同于人剂量155倍,在交配前28天和和交配前14天至妊娠的天7给予雌性大鼠,对生育力,交配行为或早期胚胎发育无影响

13.2 动物毒理学和/或药理学

在给予替诺福韦艾拉酚胺三和九个月后,在具有相似严重性的狗中观察到后部葡萄膜中的单核细胞的最小至轻微浸润;在三个月恢复阶段后见到可逆性。在对眼毒性的无观察到不良事件水平[NOAEL],在犬中全身暴露为在人类在推荐的每天替诺福韦二代TAF剂量所见暴露的5(替诺福韦艾拉酚胺)和14(替诺福韦)倍。

14 临床研究

14.1 在有慢性乙型肝炎病毒感染和代偿的肝病成年中临床试验

在有慢性乙型肝炎病毒感染与带吃的肝病成年的治疗中替诺福韦二代TAF的疗效和安全性是根据来自两项随机化,双盲,阳性对照研究的48周数据,研究108(N=425)和研究110(N=873)。在两项研究中,除了研究治疗,患者是不允许接受其他核苷,核苷酸,或干扰素。
在研究108,HBeAg-阴性未治疗过和经历治疗受试者有代偿的肝病(无腹水证据,肝性脑病变,静脉曲张出血,INR <1.5× ULN,总胆红素 <2.5× ULN,和白蛋白 >3.0 mg/dL)以2:1比值被随机化接受替诺福韦二代TAF 25 mg(N=285)每天1次或替诺福韦地索普西富马酸盐300 mg(N=140)每天1次共48周。均数年龄为46岁,61%为男性,72%为亚裔,25%为白种人,2%为黑种人,和1%为其他种族。24%,38%,和31%分别有HBV基因型B,C,和D。21% 为经历治疗[以前治疗用口服抗病毒药,包括恩替卡韦[entecavir](N=41),拉米夫定[lamivudine](N=42),替诺福韦地索普西富马酸盐(N=21),或其他(N=18)]。在基线时,均数血浆HBV DNA为5.8 log10 IU/mL,均数血清ALT为94 U/L,和9%的受试者有肝硬化史。
在研究110中,HBeAg-阳性未治疗过和经历治疗有代偿的肝病受试者被随机化以一个2:1 比值接受替诺福韦二代TAF 25 mg(N=581)每天1次或替诺福韦地索普西富马酸盐300 mg(N=292)每天1次共48周。均数年龄为38岁,64%为男性,82%为亚裔,17%为白种人White,和1%为黑种人或其他种族。17%,52%,和23%分别有HBV基因型B,C,和D。26%为经历治疗[以前用口服抗病毒药治疗,包括阿德福韦[adefovir](N=42),恩替卡韦(N=117),拉米夫定(N=84),替比夫定[telbivudine](N=25),替诺福韦地索普西富马酸盐(N=70),或其他(n=17)]。在基线时,均数血浆HBV DNA为7.6 log10 IU/mL,均数血清ALT为120 U/L,和7%的受试者有一个肝硬化史。
在两项研究中,随机化是按以前治疗史分层(核苷未治疗过或经历治疗)和基线HBV DNA(<7,≥7至<8,和≥8 log10 IU/mL在研究108中;和<8和≥8 log10 IU/mL在研究110中)。在两项试验中疗效终点为在48周时有血浆HBV DNA水平低于29 IU/mL受试者的比例。在研究110中附加疗效终点包括受试者的比例有ALT归一化,HBsAg缺失和血清转化,和HBeAg缺失和血清转化。
在表9和表10中展示在48周时研究108和110的治疗结局。

 

在研究108中,在替诺福韦二代TAF组中在周48时实现HBV DNA <29 IU/mL有肝硬化受试者的比例为92%(22/24)和在TDF组93%(13/14)。在研究110 中在替诺福韦二代TAF和TDF组中相应的比例分别为63%(26/41)和67%(16/24)。

 

16 如何供应/贮存和处置

替诺福韦二代TAF片含25 mg的替诺福韦艾拉酚胺是黄色,圆形,薄膜-包衣,在一侧凹陷有“GSI”和另一侧上“25”。每小瓶含30片(NDC 61958-2301-1),一个硅胶干燥剂,聚酯线圈,和用防儿童开启封闭。
贮存在30 °C(86 °F)以下。
● 保持容器密闭。
● 仅在原始容器内分发。

17患者咨询资料

劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
乳酸酸中毒和严重肝脏肿大
劝告患者与替诺福韦二代TAF相似药物的使用曽报道乳酸酸中毒和有脂肪变性的严重肝肿大,包括致命性病例。劝告患者如他们发生临床症状提示性乳酸酸中毒或明显肝肿大立即联系他们的卫生保健提供者和停止替诺福韦二代TAF [见警告和注意事项(5.1)]。
治疗终止后严重肝炎的急性加重
告知患者抗-乙型肝炎的终止,包括替诺福韦二代TAF,可能导致乙型肝炎严重急性的加重。劝告患者没有首先告知他们的卫生保健提供者不要终止替诺福韦二代TAF[见警告和注意事项(5.2)]。
在有HIV-1共感染患者中HIV-1耐药性发生的风险
告知患者如他们有或发生HIV感染和没有接受有效HIV治疗,替诺福韦二代TAF可能增加发生对HIV药物耐药性的风险[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.3)]。
肾受损新发作或恶化
劝告患者,在伴随替诺福韦前药的使用曽报道肾受损,包括急性肾衰的病例[见警告和注意事项(5.4)]。
药物相互作用
劝告患者向他们的卫生保健提供者报告任何其他处方药或非处方药或草药产品包括圣约翰草的使用,因为替诺福韦二代TAF可能与其他药物相互作用[见药物相互作用(7)]。
缺失剂量
告知患者按照一个规则的给药时间表与食物服用替诺福韦二代TAF和避免缺失剂量很重要,因它可能导致耐药性的发生发展[见剂量和给药方法(2.2)]。
妊娠注册
告知患者有一个抗逆转录病毒妊娠注册监视暴露于替诺福韦二代TAF妊娠妇女胎儿的结局[见在特殊人群中使用(8.1)]。

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