食管癌患者新希望:纳武利尤单抗(欧狄沃)联合伊匹木单抗

食道癌 anjiaer 53℃ 0评论

转移性食管癌患者目前缺乏有效的治疗靶点,化疗的疗效有限,二线化疗进展后的患者无标准治疗手段,患者的预后较差。既往的研究提示,抗PD-1单抗用于胃或胃食管交界部腺癌,显示出有前景的疗效。近期,JCO杂志发表了I-II期CheckMate 032研究中的食管癌队列,评估纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性食管癌的疗效和安全性。

背景

转移性食管癌是全球的重大疾病负担之一,对于二线治疗后疾病进展的患者,预后较差,亟需有效的治疗策略。食管腺癌的病因包括慢性严重,DNA损伤,导致高微卫星不稳定性和高的突变负荷以及免疫检查点蛋白的过表达。这些研究结果提示免疫检查点抑制剂是食管癌患者可选的治疗策略。抗PD-1单抗纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在食管癌患者的早期研究中显示出有前景的治疗疗效。

在III期随机对照ATTRACTION-2研究中显著更优的OS,纳武利尤单抗在日本获批用于化疗耐药的胃癌和胃食管交界部癌治疗,无论患者的PD-L1状态。此外,在美国,基于KEYNOTE-059研究,帕博利珠单抗获批用于PD-L1表达阳性的胃癌和胃食管交界部癌。临床前研究显示,抗PD-1单抗和抗CTLA4单抗,纳武利尤单抗+伊匹木单抗具有协调作用,用于转移性黑色素瘤,小细胞肺癌和MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌可以显著提高ORR。本研究报道I-II期CheckMate-032研究,评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗化疗耐药的局部晚期或转移性食管癌的疗效和安全性。

方法

CheckMate-032研究是一线正在进行的,开发,二阶段,多队列的I-II期研究,食管癌队列在美国和欧洲5个国家入组患者。重要的入组标准为局部晚期或转移性胃、胃食管交界部和食管腺癌,既往至少接受过一线化疗后进展,有可评估病灶,ECOG PS评分0-1分。允许既往接受过曲妥珠单抗治疗后的HER2阳性患者入组。主要研究终点为ORR,次要研究终点为OS、PFS、DOR和安全性。

结果

入组患者特征

2013年11月19日至2015年7月3日,研究共入组了160例患者,其中59例患者接受NIVO 3mg/kg治疗(NIVO3组),49例患者接受NIVO1mg/kg + IPI 3mg/kg治疗(NIVO1+ IPI3组),52例患者接受NIVO3mg/kg + IPI 1mg/kg治疗(NIVO3+ IPI1组)。分别有49%,47%和38%的患者既往接受过3线或以上治疗,见表1.分别有79%和45%的患者可以进行PD-L1和MSI状态分析。NIVO3组有更高比例的患者为PD-L1阳性(38%)和MSI-H型(28%),这两类患者组NIVO1+IPI3组分别为24%和9%,在NIVO3+ IPI1组为30%和8%。3组的中位随访时间分别为28,24和22个月。最常见的停药原因为疾病进展。

表1. 入组患者的基线特征

【1833】【JCO】纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为转移性食管癌患者带来新希望

疗效

研究者评估的ORR,NIVO3组,NIVO1+IPI3组和NIVO3+IPI1组分别为12%,24%和8%,见下表2. 中位DOR 3组分别为7.1个月,7.9个月和尚未达到,见下图1A-C。无论患者的PD-L1表达状态,3组均观察到治疗有响应的患者,见表3。无论患者为MSI-H或非MSI-H型肿瘤,均观察到客观缓解,见表3. 组可评估的患者中,NIVO3组,NIVO1+IPI3组和NIVO3+IPI1组分别有29%,45%和27%的患者观察到肿瘤负荷减低,疾病控制率为32-41%,见表2。SD持续12周的患者NIVO3组,NIVO1+IPI3组和NIVO3+IPI1组分别有67%、63%和67%。

表2. 独立评估委员会评估的ORR,DCR和DOR

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图1. 三组的肿瘤负荷缩小比例

研究者评估的NIVO3组,NIVO1+IPI3组和NIVO3+IPI1组的中位PFS分别为1.4个月,1.4个月和1.6个月,见图2A。12个月的PFS率,NIVO3组,NIVO1+IPI3组和NIVO3+IPI1组分别为8%、17%和10%。3组的中位OS分别位6.2个月、6.9个月和4.8个月,见图2B;12个月的OS率分别为39%、35%和24%,根据PD-L1表达状态和MSI状态分析的12个月的OS率总结见表3.

表3. 根据PD-L1表达状态和MSI状态分析的12个月的OS率

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图2. 3组的PFS和OS对比

安全性分析

NIVO3组,NIVO1+IPI3组和NIVO3+IPI1组的治疗相关不良事件发生率分别为69%、84%和75%。最常见的TRAE包括乏力、瘙痒、皮疹、腹泻、食欲减低,ALT和AST水平增高。3-4度TRAE发生率3组分别为17%、47%和27%。因TRAEs导致治疗中断的比例,3组分别为3%、20%和13%。

表4. 3组患者的治疗相关不良事件分析

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结论和讨论

上述研究结果提示纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可作为晚期食管癌的潜在治疗策略。目前正在进行III期研究评估纳武利尤单抗用于食管癌辅助治疗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于食管癌一线治疗的疗效。

参考文献

CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer. Published at jco.org on August 15, 2018.

始发于微信公众号: 肿瘤资讯

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