食管癌有哪些靶向药物可用?雷莫芦单抗对食道癌疗效研究

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导读

食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤,是下咽到食管胃结合部之间食管上皮来源的癌症,是全世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一,占所有恶性肿瘤的2%,死亡率高达90%,发生率与死亡率位居恶性肿瘤第四。

 

全世界每年约有20万人死于食管癌,我国是食管癌高发地区,男性多于女性,但近年来40岁以下发病者有增长趋势。食管癌有两种组织学亚型,磷状细胞癌和腺癌都是高度侵袭性肿瘤,我国食管癌90%以上为食管鳞癌,少数为腺癌。

最近的流行病学数据表明,全球79%的食管鳞癌(SCC)发生在东南部和中亚。而46%的食管腺癌发生于北欧、西欧、北美洲和大洋洲。在过去的几年中,发达国家腺癌发病率有所上升,可能是由于高肥胖率的原因。另一方面,鳞癌的发病率下降,可能与吸烟下降有关。

食管腺癌由于诊断时多为晚期疾病,只有不到50%的食管癌患者有手术切除的机会。然而,尽管有较好的综合治疗,5年生存率仍然很低(<40%),疾病转移情况下,5年生存率低于5%。

目前,针对EGFR(ERBB1)、ERBB2和MET的靶向治疗方案正在开发中。

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食管癌与相关治疗靶向

ERBB2

ERBB2似乎是很有潜力的靶点,这是由于1)基因组分析显示活化的ERBB2作为食管腺癌转移进展的驱动因子;2)ERBB2基因扩增,发生在15%-17%的原发性食管癌中,在明显转移患者中也频繁出现。另外,ERBB2抗体治疗可以减少ERBB2阳性食管腺癌移植瘤的转移(Lange T et al.2011)。然而,尽管取得了较好的结果,但至今为止食管癌的生存获益仍然不大。

HER2或与食管胃结合部(EGJ)腺癌发展相关(Hechtman JF et al.2012)。相比于食管鳞癌(5%-13%),HER2扩增和过表达更容易在食管腺癌(15%-30%)中发生。与乳腺癌不同,HER2在食管癌中的预后意义尚不明确。有研究表明,HER2过表达与肿瘤浸润和淋巴结转移相关,从而提示预后不良。

一项随机、前瞻性、多中心III期临床研究(ToGA)中,评估了曲妥珠单抗+顺铂+氟尿嘧啶用于HER2阳性胃癌和食管胃结合部腺癌的疗效和安全性。594例HER2阳性(IHC 3+和FISH阳性[HER2:CEP17 ≥2])、局部晚期,复发或转移性胃癌或食管胃结合部腺癌患者随机分配接受曲妥珠单抗+化疗(氟尿嘧啶或卡培他滨和顺铂)和单独化疗方案。两组患者的中位随访时间分别为19个月和17个月,结果显示,与单独化疗相比,联合治疗使患者的中位OS明显改善,13.8个月 vs. 11个月(P = 0.046)。该研究确立了曲妥珠单抗联合化疗可作为用于HER2阳性晚期或转移性胃癌和食管胃结合部腺癌患者的一种新治疗标准。

VEGFR

 

血管生成是肿瘤发生的一个标志,它为肿瘤代谢交换、侵袭和转移增加了机会。多种信号通路帮助调节血管生成如血管内皮生长因子(VEGF)和其受体以及亚型、NRP-1、EGF、EGFR和胎盘生长因子。在食管癌和胃食管癌中,血管生成信号通路相关基因的异常表达与微血管密度和肿瘤侵袭性的变化和预后相关。

但曲妥珠单抗的临床获益仅限于IHC 3+或2+和FISH检测阳性。IHC 0或1+和FISH阳性患者并没有明显生存获益。ToGA临床研究之后的亚组分析显示,该联合治疗也明显改善IHC 3+或IHC 2+和FISH阳性患者的OS,16个月 vs. 11.8个月。

雷莫芦单抗,一种VEGFR-2抗体,已在经治晚期或转移性胃癌或食管胃交界部癌患者中表现出活性。一项国际化、随机、多中心、安慰剂对照的III期临床研究(REGARD)中,雷莫芦单抗使一线化疗后的晚期胃癌或食管胃交界部癌患者获得生存获益。在该研究中,355例患者被随机分配接受雷莫芦单抗(n=238;178 例胃癌患者;60例食管胃交界部腺癌)或安慰剂治疗(n=117;87例胃癌患者;30例EGJ腺癌患者)。结果显示,雷莫芦单抗组和安慰剂组的中位OS为5.2个月 vs. 3.8个月(P= 0.047)。雷莫芦单抗与高血压患病率较高相关(16% vs. 8%)。其他不良事件发生率在两组患者中类似。

一项国际化随机III期临床研究(RAINBOW)中,评估了紫杉醇联合或不联合雷莫芦单抗用于一线化疗后的转移性胃癌或EGJ腺癌患者的疗效和安全性。665例患者被随机分配接受联合治疗(n=330)或紫杉醇治疗(n=335)。结果显示,与紫杉醇单药相比,紫杉醇联合雷莫芦单抗使患者的OS、PFS、ORR明显改善。联合治疗和紫杉醇单药的中位OS分别为9.63个月和7.36个月,中位PFS为4.4个月和2.86个月,ORR为28%和16%。

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食管癌靶向治疗药物(NCCN推荐)

曲妥珠单抗

NCCN推荐曲妥珠单抗+氟尿嘧啶+顺铂(1类)用于HER2过表达转移性食管腺癌或食管胃结合部腺癌的一线治疗;

NCCN推荐曲妥珠单抗+其他化疗方案(2B类)用于HER2过表达转移性食管腺癌或食管胃结合部腺癌的一线治疗,不推荐与蒽环类药物联合使用。

雷莫芦单抗

NCCN推荐雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇是晚期或转移性食管腺癌(2A类)二线或序贯治疗的选择;

NCCN推荐雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇是晚期或转移性食管胃结合部腺癌(1类)二线或序贯治疗的选择。

参考文献:

1. NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers,Version2.2018.

2.Bang YJ et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.

3. Fuchs C S, Tomasek J, Yong C J, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.[J]. Lancet, 2014, 383(9911):31.

4. Wilke H, Muro K, Van C E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2014, 15(11):1224-1235.

始发于微信公众号: 医脉通肿瘤科

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