一线用药中达沙替尼和尼洛替尼与格列卫疗效的比较

印度尼洛替尼 anjiaer 545℃ 0评论

同为格列卫二代用药达沙替尼和尼洛替尼是市场主要的两个产品,达沙替尼在几年前已进入中国市场,在国内市场目前也已经有仿制达沙替尼如正大天晴的依尼舒,尼洛替尼是格列卫研发厂家诺华的新产品,之前也有谈到过尼洛替尼价格及印度销售情况与达沙替尼类似,用于慢粒治疗中格列卫耐药。本文是摘自网络翻译稿,本文主要内容是通过达沙替尼和尼洛替尼分别与诺华格列卫疗效的对比来向大家说明达沙替尼与尼洛替尼优于格列卫治疗慢粒的效果。

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在CP-CML患者随机化试验中,达沙替尼和尼洛替尼与格列卫作为一线治疗已显示更优疗效(表1和2)。

在DASISION试验中,用达沙替尼与格列卫治疗相比缓解更频,包括12-个月完全细胞遗传学缓解率较高(CCyR;83%相比72%;P = 0.001)和主要分子学缓解(MMR;46%相比28%;P < 0.0001)。在主要试验终点证实的CCyR率(在两次连续评估检测到CCyR)达沙替尼也显示优于格列卫,与12-个月率分别77%相比66%(P = 0.007)。用达沙替尼与格列卫比较CCyR和MMR二者均较快出现。在中位时间14个月治疗,用达沙替尼1.9%患者已进展至加速期(AP)/原始细胞期(BP)与之比较用格列卫为3.5%。达到分子学缓解患者无进展至AP/BP[12]。在ENESTnd试验中,在12个月时主要终点MMR率,和两个尼洛替尼组(300 mg和400 mg)与格列卫组比较有显著较高率(43-44%相比22%;P < 0.001)。12个月达到CCyR率尼洛替尼相比格列卫也显著较高(78-80%相比65%;P < 0.001),和各尼洛替尼组中CCyR和MMR出现较快。在中位治疗时间14个月后,与格列卫-治疗患者比较,较少尼洛替尼-治疗患者已进展至 AP/BP期(在分析至进展时间< 1%相比4%;P ≤ 0.01),与DASISION试验相似,有MMR患者无一例患者有进展至AP/BP[14]。两项试验均计划随访5年。因为可得到资料提示达沙替尼和尼洛替尼两者根据他们优越于格列卫均有宽广相似疗效,很可能对于为CML一线治疗选择药物时这些药物的安全性和耐受性考虑将变得增加重要性。

格列卫和达沙替尼_MMR 格列卫和尼洛替尼_MMR

依从性(adherence或医从性)的重要性

跨越需要长期治疗的各种慢性病,依从性差伴随较差的结果[16]。相似地,最近研究已显示缺乏对格列卫治疗的依从性导致CP-CML患者中显著较低缓解率。在一项前瞻性观察性研究(用Glivec依从性评估:指标和结果:ADAGIO),在169例CML患者在90-天期间分析对格列卫治疗的依从性和与对治疗总反应的相关,根据药品计数发现只有14%患者是完全依从(100%格列卫被服用),有71%患者比处方较少服用格列卫和15%服用比处方更多格列卫。重要的是,较差依从性伴随较差治疗反应;对格列卫次优反应患者比最佳反应患者,没有服用格列卫平均百分率显著较高(23%相比7%;P = 0.005)。相似地,用格列卫未能达到CCyR患者比达到CCyR患者有较高药片没有服用平均百分率(24%相比9%;P = 0.012)[17]。在单一机构进行的另一项前瞻性观察研究,87例用格列卫达到CCyR的CP-CML患者用微电子监视设备监视依从性90天。依从性率为 ≤ 90%占26%和≤ 80%占14%。格列卫的依从性和MMR和CMR概率间呈强相关;依从性 ≤ 90%患者比依从性 > 90%患者6-年MMR率较低(14%相比94%;P =0.002),依从性≤ 90%无达到细胞遗传学缓解CMR患者,和依从性≤ 80%无患者达到主要分子学缓解MMR。发现有各种不良事件(AEs)患者中依从性显著较差,包括虚弱,恶心,肌肉痉挛,和骨或关节痛,和还有患者与进餐无关独立服用格列卫。格列卫剂量增加患者比保留用格列卫400 mg QD患者依从性显著较差(86%相比99%;P = 0.021)[18]。在格列卫治疗在临床实践的一项回顾性分析用美国行政索赔资料[US administrative claims data],在267例患者中用药品持有率[the medication possession rate, MPR),即在1年期间提供格列卫的总天数除以365计算对格列卫的依从性。总体,平均MPR为78%和31%患者治疗中断至少30连续天。研究人群中,同时用药数较高患者,妇女,更复杂疾病患者,和开格列卫始剂量较高(≥ 600 mg/d)患者不依从较高。尽管未检查妇女依从性较差的原因,作者建议妇女可能比男性更担忧格列卫治疗的特征性AEs,例如皮疹,水肿,和体重增加 [19]。
通过在新诊断CP-CML患者的一项3期随机化试验,比较格列卫400 mg QD与800 mg/d(400 mg BID)(酪氨酸激酶抑制剂优化和选择性[TOPS])的结果进一步示范对格列卫的依从性对治疗反应的重要性。两组间在12个月时MMR和CCyR率相似。然而,从800 mg/d组中治疗反应患者用格列卫剂量可被耐受相关,平均剂量强度600 mg/d或更高(62-63%)患者与用400-599 mg/d (38%)或< 400 mg/d (21%)比较达到较高主要分子学缓解率。在400相比800 mg组中,18%相比61%患者有剂量减低,52%相比73%报道至少1天用零剂量,38%相比67%有剂量中断持续长于5天,和16%相比20%终止治疗。在800 mg/d组减低剂量的主要理由,但不是400 mg/d组,是AEs或实验室异常。这些资料提示在高剂量格列卫组不用药天数较高(即,依从性较低)抵消较高剂量给药任何正面的效应[20]。
不依从性可能是对格列卫减低反应的原因而对格列卫次优反应患者应被考虑[17]。所以对在一线情况中较新治疗临床实践中AE谱形和耐受性of对疗效和安全性两方面都是重要考虑。

在一线情况中达沙替尼和尼洛替尼与格列卫比较的安全性和可耐受性

尽管在二线情况中为治疗CML中使用达沙替尼和尼洛替尼已得到几年了,在一线情况中已第一次提供与格列卫直接比较的新研究。一般说来,格列卫,达沙替尼,和尼洛替尼是伴随宽广相似类型的各种不良事件,尽管药物间不同AEs的相对发生率变化和某些AEs是对一种药物特异性(表3和4)。对接受TKI治疗 CML患者最佳处理,潜在毒性的知识,如何避免它们,它们产生时如何处理,和它们如何影响反应和结局,是重要因子。一般说来,BCR-ABL抑制剂是被很好耐受和导致有限数目较高级别毒性(3-4级)。在IRIS试验中用格列卫和在二线情况中用达沙替尼和尼洛替尼的经验提示AEs趋向于发生在治疗过程较早期和晚开始毒性不常见[21-23]。需要长期随访证实达沙替尼和尼洛替尼一线治疗期间相同也是事实。一般说来,BCR-ABL抑制剂治疗期间发生的大多数AEs可用剂量中断和减低和/或支持疗法处理。

 

格列卫&达沙替尼-副作用 格列卫&尼洛替尼-副作用
全血细胞减少

全血细胞减少例如中性粒细胞减少,血小板减少,和贫血是接受格列卫,达沙替尼,或尼洛替尼患者中观察到最常见的3-4级AEs。在DASISION试验中,用达沙替尼相比格列卫,3-4级全血细胞减少包括相似率的中性粒细胞减少(20%相比21%)和贫血(10%相比7%),而血小板减少用达沙替尼比用格列卫更常见(19%相比10%)[12]。
少数患者由于全血细胞减少终止治疗(用达沙替尼1.5%和用格列卫1.2%)[12]。在达沙替尼的MDACC研究中,3-4级中性粒细胞减少,血小板减少,和贫血患者分别发生21%,10%,和6% [13]。在ENESTnd试验中,尼洛替尼300或400 mg BID组中3-4级中性粒细胞减少与格列卫组比较(20%)较不常见(分别12%和10%),而3-4级血小板减少(10%相比12%相比9%)和贫血 (3%相比3%相比5%)治疗组间相似[14]。在尼洛替尼MDACC研究中3-4级中性粒细胞减少,血小板减少,和贫血患者分别发生12%,11%,和 5%[15],而在GIMEMA研究中报道低率(4%,2%,和0%)[4]。

皮肤学毒性

皮疹是一种最常见非血液学AEs[24,25]。在IRIS研究中,皮疹发生34%,尽管3-4级皮疹是不常见(2%)。还注意到在较小数目患者中瘙痒 (7%)和脱发(4%)[25]。在DASISION试验中,一线达沙替尼治疗与格列卫治疗比较导致分别较少皮疹病例(11%相比17%),与3-4级皮疹发生0%相比1%。对瘙痒或脱发未提供率,提示在两组中频数< 10%[12]。在MDACC研究中,用达沙替尼患者58%经受“皮肤毒性”(组名词),其中3-4级为2%。此外,8%患者经受瘙痒,其中2%是3-4 级[13]。用尼洛替尼比格列卫皮肤学毒性似乎更常见。在ENESTnd试验中,服用尼洛替尼300 mg BID皮疹发生31%,服用尼洛替尼400 mg BID为36%,和服用格列卫为11%(3-4级分别< 1%相比3%相比1%)。在两个尼洛替尼组瘙痒也更常见(300 mg BID为15%和400 mg BID为13%)与之比较格列卫(5%),同样脱发(尼洛替尼300 mg BID为8%,尼洛替尼400 mg BID为13%,而格列卫为4%)[14]。在一线尼洛替尼400 mg BID单组试验中,在MDACC试验中49%患者发生皮疹(2%3-4级)[15]和在GIMEMA试验中42%患者(3级5%)[4]。在GIMEMA 试验中也21%患者发生瘙痒(3级4%)。

胃肠道症状

接受BCR-ABL抑制剂治疗患者中常见恶心,腹泻,和呕吐,尽管最近资料表明接受达沙替尼或尼洛替尼患者与接受格列卫患者比较胃肠道(GI)紊乱常较少。在DASISION试验中,恶心(8%相比20%)和呕吐(5%相比10%)达沙替尼与格列卫比较二者发生频数均较低,而腹泻率相似(两组 17%)。报道3-4级腹泻< 1-1%,和任何组均无患者经受3-4级恶心或呕吐[12]。在达沙替尼的MDACC试验报道胃肠道不良事件率较高,包括腹泻53%(3-4级2%),恶心为45%(3-4级0%),和呕吐21%(3-4级0%)[13]。在ENESTnd试验中,用尼洛替尼300 mg和400 mg相比格列卫GI AEs率较低, 包括恶心(11%相比19%相比31%),腹泻(8%相比6%相比21%),和呕吐(5%相比9%相比14%),在所有组中3-4级病例为0-1% [14]。在一线尼洛替尼的MDACC研究中,患者报道恶心和腹泻分别38%和21%,(无3-4级),和腹泻发生7%(3-4级2%)[15]。在 GIMEMA研究中,11%患者经受恶心/呕吐(3-4级1%)和7%有腹泻(3级2%)[4]。

水肿

如在IRIS试验中所示用格列卫常见液体潴留,接受格列卫56%患者经受浅表水肿和13%有体重增加[25]。一线达沙替尼和尼洛替尼治疗伴随水肿较低发生率。在DASISION中浅表水肿(组名词)用达沙替尼(9%)比用格列卫(36%)频数低得多,和3-4级浅表水肿率低(分别0%相比< 1%)[12]。在达沙替尼的MDACC研究中报道32%患者水肿(无3-4级)[13]。在ENESTnd试验中,分别报道不同类型水肿。在尼洛替尼 300 mg BID,尼洛替尼400 mg BID,和各格列卫组,周边水肿发生分别为5%相比5%相比14%,眼睑水肿发生为1%相比2%相比13%,和眶周水肿发生< 1%相比1%相比12%[14]。在GIMEMA试验中,接受尼洛替尼4%患者报道周边水肿和所有病例为1-2级[4]。在尼洛替尼的MDACC研究中未报道水肿资料[15]。

胸腔积液

用尼洛替尼和格列卫罕见胸腔积液但达沙替尼治疗是较突出的副作用[26,27]。在DASISION试验中,在达沙替尼组10%患者有胸腔积液而接受格列卫无患者报道这种不良事件。伴达沙替尼胸腔积液患者1级为2%和2级为8%,无3级或以上胸腔积液。胸腔积液的发生率不影响达沙替尼的疗效,如正在达到CCyR 24/26(92%)有胸腔积液患者所示。在DASISION试验中,用剂量调整和/或药物干预处理胸腔积液,包括19例患者剂量中断,12例患者用利尿药,8例患者减低剂量,7例患者用皮质甾体,和1例患者用治疗性胸腔穿刺术。3例患者由于胸腔积液终止给药(达沙替尼组的1%)[12]。在一线达沙替尼的MDACC研究中,胸腔积液率(13%)与DASISION试验相似,并报道1例3/4级胸腔积液。接受达沙替尼100 mg QD(6%)患者比50 mg BID(19%)患者中胸腔积液发生频数较低,和2例患者(3%)由于胸腔积液终止治疗[13]。在ENESTnd研究中,尼洛替尼-治疗患者小数目 (< 1%)发生胸腔积液[28]而在尼洛替尼的单组研究中无胸腔积液报道。

心脏毒性

在2006年,发表一篇报告描述用格列卫治疗发生10例严重充血性心衰(CHF)个体。根据实验室研究,作者提出该效应的发生是心脏组织中生理学ABL 活性抑制的结果[29]。随后回顾性分析估计格列卫治疗CML期间CHF或左心室功能不全的频数为0.5-1.1%[30-32]。
在TKI研究中,报道QT延长的实例[33-37]。特别是,在格列卫耐药或不能耐受患者中尼洛替尼的研究,报道0.6%患者中突然死亡,在一项扩张评估计划中发生率相似。突然死亡的时间相对于开始用尼洛替尼时间提示心室复极异常可能导致其发生[34]。在最近的TKI试验中,排除有明显心脏病患者参加。
在尼洛替尼或达沙替尼相比格列卫随机化试验中,进行密切监视QT延长和左室射血分量变化。在ENESTnd研究中,尼洛替尼或格列卫治疗期间,无患者 QTc间期> 500 msec和任何时间未观察到平均射血分量从基线降低。跨越所有三个研究组11例患者有缺血性心脏病事件,尽管未进一步详细说明关于组间相对频数[14]。在一线尼洛替尼的MDACC研究中,有2例高血压和1例QTc延长(所有被分类为1-2级)[15]。在尼洛替尼GIMEMA的研究中,审查了来自73例患者的584次心电图。此外注意到22%患者短暂/反常变态[irreverent]异常,注意到2例QTc间期延长至 > 450 msec[4]。在DASISON试验中,达沙替尼和格列卫组有QTc间期450-500 msec间分别为2%相比4%和各组有1例患者(0.4%)QTc间期> 500 msec。达沙替尼组QTc间期从基线的中位变化为3 msec和格列卫组中为8 msec[12]。

出血

在达沙替尼的二线情况的研究中注意到有出血,患者大多数有严重血小板减少和晚期疾病患者更常见[38]。体外资料提示达沙替尼可逆性抑制血小板激活 [39]。在DASISION试验中,两治疗组中GI出血或其它出血事件发生频数相似(5%)。达沙替尼组1例患者和格列卫组2例患者报道3-4级出血事件[12]。

其它非血液学AEs

用BCR-ABL抑制剂治疗常见轻至中度非血液学AEs例如头痛,疲乏,肌肉痛/痉挛,和关节痛。这些效应寻常容易处理无剂量减低和罕见致中断给药。最近资料提示用达沙替尼或尼洛替尼与格列卫比较这些AEs的某些发生率不同。在DASISION研究中,用达沙替尼与格列卫组比较肌肉骨骼AEs较不常见,包括肌肉痛(6%相比12%),肌肉炎症(4%相比17%),和肌肉骨骼疼痛(11%相比14%)。在两组中疲乏率(8%相比10%)和头痛(12% 相比10%)相似。用各药这些AEs,≤ 1%患者有3-4级事件[12]。在达沙替尼的MDACC研究中,报道高发生率的关节/肌肉疼痛(联合分组;74%),疲乏(73%),和头痛(56%) (3-4级分别为6%,6%,和2%)[13]。在ENESTnd试验中,肌肉痉挛的频
数尼洛替尼组(6-7%)比格列卫组(24%)发生较低。跨越所有三组肌肉痛发生率相似(10%),疲乏也一样(8-11%)。然而,头痛发生频数,尼洛替尼300 mg BID(14%)和400 mg BID(21%)治疗组比格列卫治疗组(8%)较高。这些AEs的3-4级事件率是≤ 1%[14]。与达沙替尼的MDACC研究相似,相同机构报道的尼洛替尼研究比在随机化研究有实质上较高的疲乏率(67%;3-4级为3%)和头痛 (39%;无3-4级)。肌肉骨骼AEs按独立类别报道;经受肌肉痉挛10%患者(3-4级0%)和经受关节痛10%(3-4级3%)[15]。在 GIMEMA研究中,服用尼洛替尼41%患者经受骨/肌肉/关节痛(联合分组),其中4%是3级。此外,经受头痛30%和经受疲乏22% (在各个病例中无3-4级)[4]。

生化异常

接受不同BCR-ABL抑制剂患者生化异常率不同和尼洛替尼治疗期间似乎最常见。在DASISION试验中,用达沙替尼治疗患者4%发生3-4级低磷血症相比用格列卫治疗患者为21%。两治疗组其它3-4级生化异常率都低,包括肝脏毒性的标志物(丙氨酸转氨酶[ALT]或天冬氨酸转氨酶[AST]升高各< %相比1%,总胆红素升高1%相比0%)和胰腺毒性(均无3/4级升高的酯酶或淀粉酶,或高葡萄糖血症病例记录)。未报道所有级别生化异常率[40]。4 例格列卫治疗患者但无达沙替尼-治疗患者因生化异常终止治疗[12]。在达沙替尼MDACC研究中,6%患者发生低磷血症(3-4级2%),高葡萄糖血症发生24%(3-4级2%),和ALT或AST升高分别发生16%和15%,(无3-4级病例)[13]。
在ENESTnd试验中,尼洛替尼-治疗患者比格列卫-治疗患者有更多伴随肝和胰腺毒性生化异常。用尼洛替尼300 mg BID或400 mg BID或格列卫,ALT升高患者分别为66%相比73%相比20% (3-4级分别4%相比9%相比2%),AST升高40%相比48%相比23%(3-4级分别1%相比3%相比1%),和胆红素升高53%相比62%相比 10%,(3-4级分别4%相比8%相比< 1%)。接受尼洛替尼患者观察到24-29%酯酶升高(3-4级6%)与之比较接受格列卫患者为11%(3-4级3%)。高葡萄糖血症率分别为 36-41%(3-4级4-6%)相比20%(无3-4级)和淀粉酶升高发生15-18%相比12%患者(3-4级< 1-1%)。尼洛替尼组低磷血症发生为32-34% (3-4级5%)和格列卫组45%(3-4级8%)。在治疗的头2个月发生所有新发生3-4级生化异常。两个尼洛替尼组由于生化异常终止药物发生2%和格列卫组为1%[14]。尼洛替尼作为一线治疗的其它研究,ALT升高发生率42-48%(3级0-8%)患者,AST升高发生29-46%(3级 0-3%),和胆红素升高发生39-53%(3-4级7-16%)[4,15]。两项研究中均报道胰腺毒性标志物的升高。然而,在MDACC研究中,高葡萄糖血症(44%,3-4级5%)比酯酶升高(10%,3/4级5%)或淀粉酶(3%,3/4级2%)更常见,而在GIMEMA研究中,高葡萄糖血症 (12%,3级3%)比酯酶升高(29%, 3-4级为8%)或淀粉酶(18%,3级为4%)较少见[4,15]。在GIMEMA研究中1例患者酯酶升高后终止治疗。
对尼洛替尼胆红素升高部分可能是由于尼洛替尼对UGT1A1活性的抑制作用。UGT1A1催化肝胆红素的结合和多态性在UGT1A1的启动子区伴随家族性非溶血性黄疸综合征[Gilbert’s Syndrome](轻度遗传,慢性,非结合高胆红素血症缺乏肝病或明显溶血)。由于多态性UGT1A1表达减低伴随血浆中胆红素升高[41,42]。已发现UGT1A1启
动子多态性增加尼洛替尼-诱发胆红素升高的风险[43]。

由于毒性调整剂量和停药

因为药物毒性停药率提供最有问题AEs频数的衡量。在DASISION试验中,达沙替尼组和格列卫组研究药物毒性后终止发生分别为5.0%为4.3%。其中,血液学毒性导致终止分别为1.6%相比1.2%,而非血液学毒性导致终止分别为3.5%相比3.1%。达沙替尼100 mg QD组中输送中位剂量为99 mg/d相比格列卫400 mg QD组中为400 mg/d。
未报道中断给药和减低剂量的资料[12]。在ENESTnd试验中, 尼洛替尼300 mg BID组由于AEs发生终止为5%,尼洛替尼400 mg BID组为9%,而格列卫组7%。尼洛替尼300 mg BID组中输送药物中位剂量为592 mg/d,尼洛替尼400 mg BID组为779 mg/d,而格列卫400 mg QD组为400 mg。三组剂量减低/中断率分别为59%, 66%,和52%
。由于AEs或生化异常中断累计中位时间分别为19天,22天,和15天[14]。

BCR-ABL抑制剂未来的方向
Bosutinib

等待来自bosutinib与格列卫比较作为一线治疗新诊断CML的资料[37]。但已报道既往格列卫治疗CP-CML患者中bosutinib安全性和疗效的资料。用bosutinib的缓解率与二线情况下达沙替尼和尼洛替尼试验中所见可类比,包括可评价患者CCyR为50%和MMR为52%,其中 32%为完全缓解。24个月时,无进展生存和总生存率分别为80%
和95%。有或无BCR-ABL患者缓解相似。安全性数据表明bosutinib与当前批准的 BCR-ABL抑制剂比较有不同安全性谱形。根据第二线(格列卫后)治疗用达沙替尼和尼洛替尼既往观察AE率一般更频,解释时应谨慎。接受 bosutinib患者3-4级血小板减少症,中性粒细胞减少症和贫血分别发生24%,16%,和12%。Bosutinib治疗常有
GI AEs,包括包括腹泻(3-4级9%)腹泻患者84%,恶心(3-4级2%)44%患者,和呕吐患者36%。为报道液体潴留AEs率,表明频数< 10%。3-4级生化异常中,10%患者发生ALT升高,AST升高5%,酯酶升高7%,葡萄糖升高3%,磷酸盐减低8%,和高镁血症12%。此外,本研究中接受bosutinib患者中19%由于AEs终止治疗和45%由于AEs减低剂量
。Bosutinib中位剂量为454 mg/d(开始剂量为500 mg/d)[44]。总之,来自这项1/2期试验初步资料表明bosutinib是一种对既往格列卫治疗已失败的CP-CML患者活性药物,对范围BCR-ABL突变有活性,和可接受的毒性谱形。

对T315I突变体抑制剂

在CML患者中对格列卫最频出现因BCR-ABL编码序列内点突变的耐药或复发[45-48]。体外资料曾显示达沙替尼,尼洛替尼,和 bosutinib有效抑制在临床曾伴随格列卫耐药的BCR-ABL突变型的大多数[6,9,49]。然而,T315I点突变赋予对格列卫,达沙替尼,尼洛替尼,和bosutinib耐药[50,51]。尽管尚未得到T315I将致较新药物耐药频度的资料,这个突变代表CML治疗的“致命伤,最大的弱点,阿基里斯的脚踵[Achilles’ heel]”。
在开发几种对BCR-ABL的T315I-突变型的TKIs。MK-0457,一种BCR-ABL和极光激酶[aurora kinases]的强抑制剂,是对T315I突变第一个药物显示临床活性; 然而,由于心脏毒性此药开发被终止[52]。在临床开发对T315I有活性其它BCR-ABL/极光激酶抑制剂,包括XL228,PHA- 739358(danusertib),和AT9283[53-57]。Ponatinib(AP24534)是一种多靶点BCR-ABL/SRC激酶抑制剂对所有测试BCR-ABL突变体包括T315I有强体外活性,和在有T315I突变患者已报道有临床活性[58-60]。正在进行ponatinib 的进一步临床研究,最值得注意是在CML或Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)患者或是耐药或不能耐受或达沙替尼或尼洛替尼,或藏有T315I突变患者单组2期研究(Ponatinib Ph+ ALL和CML评价[PACE]; NCT01207440)。开关囊激酶抑制剂。例如DCC-2036和DCC-2157,靶向涉及控制BCR-ABL构象的部位,最终控制激酶活性状态。这些药物对表达各种各样BCR-ABL突变,包括T135I细胞有活性。正在在有T315I或对两种不同TKIs失败患者进行一项DCC-2036的1期研究(NCT00827138)[61,62]。
Omacetaxine(前称高三尖杉酯碱,汤教授注:高三尖杉酯碱(Homoharringtonine,HHT)是从我国特有植物海南粗榧分离出来的一种有效抗癌药物。我国在世界上首先用于急性非淋巴细胞白血病(ANLL)治疗,并取得显著疗效。从我国SFDA可以查到33注册条目和使用说明书)是一种天然存在的生物碱来自长青乔木,在白血病细胞中诱发凋亡,包括隐藏T315I突变细胞[63-65]。在一项2/3期试验中有CML和T315I突变患者,omacetaxine治疗在CP-CML患者子组中导致10%患者完全细胞遗传学缓解CCyR和15%主要分子学缓解MMR[66]。仍不知道 omacetaxine对白血病细胞抑制作用的机制。正在进行CML患者中研究或单药omacetaxine或与其它治疗联用。
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