Wednesday, August 21, 2019
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印度来那度胺

印度来那度胺与来那度胺一样治疗骨髓增生异常综合征,由印度NATCO生产。

印度泊马度胺与来那度胺有何不同?泊马度胺能直接替代来那度胺吗?

(印度NATCO制药推出的来那度胺和泊马度胺) 泊马度胺在2013年就已通过FDA批准上市,至今也有4年历史,但泊马度胺被患者知之甚少,一个原因是多发性骨髓瘤患者能用的药还有不少,如现在国内认为是一线的硼替佐米即万珂,还有也在国内上市了的来那度胺,用在多发性骨髓瘤效果都很好,患者会有一个相当不错的疗效,泊马度胺好像被人遗忘了一样,当然还有一个重要的原因是泊马度胺在国内并没有上市,因此患者了解的信息也不多。 但最近印度泊马度胺上市了,而且是印度NATCO这样的药企推出的仿制泊马度胺,与印度来那度胺一样,NATCO制药推出的印度泊马度胺性价比高,于是患者又多了一个选择,关注泊马度胺的人们也越来越多,很多还是很了解泊马度胺的患友就会问泊马度胺和来那度胺有什么区别? 泊马度胺和来那度胺的区别 泊马度胺和来那度胺都是度胺系列或者说是沙利度胺衍生的产品,通过优化沙利度胺获得了副作用更小,疗效可以说比沙利度胺好100倍的来那度胺,还有最新的泊马度胺, 沙利度胺—> 来那度胺-->泊马度胺 以上是三款度胺产品的迭代关系,目前来那度胺是主流,泊马度胺是个来那度胺的下一代产品,来那度胺和泊马度胺的原研药都来自美国新基,可以看出美国新基要在多发性骨髓瘤药物市场上占据主导。 (来那度胺在国外已经是一线治疗用药) 通过以上分析可以看出首泊马度胺和来那度胺的区别,首先他们“出生”的时间不同,导致使用的方法不同,目前来那度胺在国外如美国FDA已被批准用于一线治疗,也就是首次检测到多发性骨髓瘤的患者即可使用来那度胺治疗(可参见此链接:http://ir.celgene.com/releasedetail.cfm?releaseid=896912),来那度胺和硼替佐米同为一线,不过在国内目前来那度胺仍然作为二线来用,一般是先用硼替佐米,之后再用来那度胺口服治疗。而泊马度胺则算是三线,目前FDA批准的泊马度胺适应症也是经硼替佐米或来那度胺治疗失败后的用药,而暂不推荐泊马度胺用于二线或一线。 另外一方面来那度胺的适应症除了多发性骨髓瘤外,还可用于骨髓异常增生综合征和套细胞淋巴瘤, 来那度胺适应症: 多发性骨髓瘤(MM); 骨髓异常增生综合征(MDS); 套细胞淋巴瘤(MCL); 而泊马度胺目前的适应症仅为多发性骨髓瘤。 来那度胺的用量也与泊马度胺不同,来那度胺的剂型一般10mg, 25mg (如印度NATCO的来那度胺就有4种分别是5mg, 10mg, 15mg, 25mg),患者需要根据肾功能情况选择不同的剂量;而泊马度胺有比较固定的剂量,推荐剂量是4mg每天一次,来那度胺和泊马度胺的治疗周期一样,同是以28天一个周期,前21天用药,也就是用3周停1周。 还有一个好消息是有临床研究用泊马度胺与目前最新的免疫治疗药物PD-1(如派姆单抗)联合来治疗多发性骨髓瘤患者,疗效是出奇的好!由于免疫治疗药物的特性PD-1等药物正在临床或应用于多种肿瘤疾病,都取得了非常好的效果,不过PD-1价格还很昂贵,并不是普通患者能承担得起。 总之作为来那度胺的升级产品泊马度胺,还是可以看出美国新基对于泊马度胺的期待,也就是最终接来那度胺的使命,继续为多发性骨髓瘤患者或者类似疾病患者服务,虽然美国新基在试图“霸占”多发性骨髓瘤用药市场,但仍然希望美国新基开发出更多更好的药品,让多发性骨髓瘤患者彻底治愈这一疾病。 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

印度来那度胺

来那度胺是治疗多发性骨髓瘤(MM) 的一种常用药,来那度胺又称为雷利米得或雷利度胺,来那度胺的原研药是由美国新基公司开发,来那度胺的原研药在国内的品牌名称是瑞复美。来那度胺是从沙利度胺"进化"而来,来那度胺是一种新一代免疫调节药物,来那度胺具有独特的双重作用机制。一方面它有直接抗肿瘤的作用,能抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞死亡;另一方面它可以调节免疫功能,激活免疫效应细胞,促进多种抗肿瘤细胞因子的合成。这两种作用结合起来具有很强的抗肿瘤效果。来那度胺还能用于部分淋巴瘤患者。 美国新基的原研药来那度胺在国内价格非常昂贵,一个周期28天里前21天服用来那度胺,国内一瓶瑞复美10mg/21粒的价格就高达4万多元,25mg的更贵。目前国内已有几家药企正在申请来那度胺的仿制药。印度来那度胺是由于印度NATCO制药生产的仿制版本,NATCO制药是印度知名的大型药企之一,在国内已有很多患友受益于该公司生产的肺癌、肝癌等靶向药物,印度来那度胺也是NATCO制药的一款成熟产品,去年NATCO公司的印度来那度胺还通过了美国FDA申请,将要在美国上市销售。 NATCO制药的印度来那度胺有5mg, 10mg, 15mg和25mg几个不同规格,都是以瓶装30粒每瓶的形式在市场销售,印度来那度胺主要以性价比著称,价格可以说是原研药数十分之一,并且药效稳定与原研药并无区别。

大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤:依鲁替尼+利妥昔单抗+来那度胺

全球生物制药公司艾伯雄(AbbVie)近期宣布两项关于研究结果,依鲁替尼(Ibrutinib,IMBRUVICA®)与利妥昔单抗(美罗华)和来那度胺治疗两种最常见的非霍奇金淋巴瘤类型:弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡淋巴瘤(FL): 新的试验数据支持依鲁替尼可用于复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和一线滤泡淋巴瘤(FL); 在美国血液学年会上提供的新数据增加了过去十年在依鲁替尼上产生的总体疗效和安全数据; 依鲁替尼是一种创新药物,一种小分子的BTK(Bruton's tyrosine kinase)抑制剂,由Pharmacyclics LLC,艾伯雄公司和强生公司联合开发和商业化。依鲁替尼早在2013年就被FDA批准用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。但套细胞淋巴瘤(MCL)在所有非霍奇金淋巴瘤中的占比不大,在我国也差不多。 非霍奇金淋巴瘤中以弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者群体最多,在对复发/难治(R / R)DLBCL患者的1b期研究中,测试了依鲁替尼+利妥昔单抗和升级剂量的来那度胺的组合研究。初步疗效结果表明,在具有最差预后亚型(非GCB)的患者和患有转化疾病的患者中观察到最高的缓解率。 “虽然标准治疗可以治愈一半以上弥漫性大B细胞淋巴瘤(侵袭性淋巴瘤的最常见形式)的患者,但是复发或难治性疾病的患者总体上很差,只有不到四分之一的患者使用当前的策略有效地救治,包括干细胞移植“,美国新泽西州哈肯萨克大学医学中心John Theurer癌症中心主任兼执行董事Andre Goy博士说,”这项研究结果令我们对这种结果感到鼓舞,并期待进一步依鲁替尼联合利妥昔单抗和来那度胺在本研究的2期试验中的疗效。 在另外的会议上,来自2期多中心研究的数据显示,依鲁替尼和利妥昔单抗的组合在先前未治疗的FL患者中产生良好的缓解率。在22个月的中位研究时间,总体缓解率(ORR)为85%,其中35%的患者达到完全缓解(CR)。 “Nathan Fowler,MD,德克萨斯大学MD安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤系副教授说:”我们对这一长期数据表示强烈的鼓舞,这些持久和良好的缓解率可以并延长治疗时间。“迄今为止的研究结果表明,在前列腺滤泡淋巴瘤中加入依鲁替尼对利妥昔单抗提供了比单独使用利妥昔单抗更强的效果。 DLCBL是侵袭性B细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的最常见亚型。尽管50-60%的患者使用标准化疗免疫治疗治愈,但复发患者的疗效并不好。FL是惰性非霍奇金淋巴瘤的最常见亚型。它通常生长缓慢,但在晚期被认为是不可治愈的。随着时间的推移,约三分之一的FL病例进展到快速发展为DLBCL。 “在未治疗过的滤泡淋巴瘤患者和复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中,依鲁替尼组联合治疗的缓解率让两种不同类型非霍奇金淋巴瘤的患者看到希望,”Darrin Beaupre博士说, “依鲁替尼作为BTK抑制剂开发的先导者,我们将继续推进我们强大的发展计划。基于FL的令人鼓舞的第二阶段研究结果,我们正在启动依鲁替尼和利妥昔单抗联合用药的第三阶段研究“。 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

印度来那度胺终获认可!美国新基授权印度NATCO来那度胺仿制药

印度NATCO和美国新基分别于去年12月22日和23日宣布两家公司对于印度NATCO仿制来那度胺的生产和销售达成最终处理结果,美国新基已与印度NATCO达成协议,美国新基将授权并允许印度NATCO生产其仿制的来那度胺药品,并且可以在美国销售其仿制来那度胺产品。 印度NATCO来那度胺是美国新基公司研发的专利药瑞复美(Revlimid)的仿制药,来那度胺主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤,销售前景非常看好,甚至国内也有很多患者在用印度来那度胺,这也是印度制药企业仿制瑞复美原因。 在此之前印度NATCO来那度胺只获得了印度政府的许可生产,原则上只能在印度本地销售,对于一种专利期内的高价专利药品,NATCO显然侵犯了专利拥有者美国新基公司的利益,NATCO与新基对于来那度胺专利问题一直就纠缠不清,但苦于印度政府对于药品专利保护的过于宽松政策,新基公司在印度并没有占到任何便宜,拿NATCO也没有办法,而NATCO的虽然有仿制来那度胺,但同样没有办法正式合法的在美国或其它地区销售,以扩大其业务,在这两种原因下,NATCO和新基达才达成如此协议,其实也是双赢的结果: 对于新基来说与其官司纠缠不清无法结案,不如干脆授权NATCO允许其在美国生产和销售仿制来那度胺,还可以赚一把授权费(美国很多牛B高科技公司不都是卖专利费赚钱嘛,如美国高通),但又规定给NATCO一个时间的要求(2026年才能卖)和销售量(不能卖太多而影响新基的瑞复美业绩),嘿嘿; NATCO也能就此结束官司,名正言顺的进入美国市场,并且借道新基的授权,可以说来那度胺得到新基的认可,市场和名誉双收,可谓皆大欢喜啊! 由此专利案想到的 美国高通公司通过卖专利权可以在我们国内赚取大把银子,国内企业只能老老实实交钱用人家的专利,这都是因为我们没办法研发出高性能的芯片,落后就要挨打,从一个侧面反应了印度制药产业的强大,据说一款原研新药面市后,在三个月内就可以看到印度仿制药!也可以看出印度仿制来那度胺品质是很高的,试想一下NATCO来那度胺如果效果差,美国新基公司还用得着来搭理你吗? 注1: 图文内容摘自NATCO官网。美国新基公司对NATCO授权的官方新闻可在此了解:http://ir.celgene.com/releasedetail.cfm?releaseid=947998

印度雷利度胺价格与国内瑞复美价格之区别

在谈雷利度胺各种区别和价格之前先说一下来那度胺是什么,来那度胺是美国新基公司研发的治疗骨髓增生异常综合征药物瑞复美,其化学成份为Lenalidomide即 雷利度胺 ,中文商品名被叫作瑞复美,英文商品名称是Revlimid, Revlimid直译过来又是雷利米得,所以有些人又叫其为来那度胺。当我们叫瑞复美或雷利米得时其实是指美国新基的来那度胺或者是瑞士瑞复美(瑞复美为瑞士新基生产),而 雷利度胺 也有仿制药,如印度、秘鲁等制药公司的仿制产品LENALID、Revana(瑞法纳)等,故雷利度胺 一般是指所有这些药品的一个统称。 雷利度胺是用于治疗骨髓增生异常综合征等血液性疾病,2008年正式通过FDA的批准用于治疗多发性骨髓瘤,瑞复美于2013年也在国内正式上市,所谓的国产目前仍指美国瑞复美在国内上市的药品,真正的国内公司研发的雷利度胺还未上市的(后有介绍)。 瑞复美在国内的销售价格目前在网上可以查询到的,平均价格在50000元以上,比如10mg*21粒的价格是46000元以上,25mg剂量的更是高达将近6万元,这些是21粒的价格,算下来每片价格是2200-2800RMB之间。这样的售价对于普通患者来说基本上是可望而不可及。瑞复美在国外的售价也是很贵的,以下是http://www.drugs.com/price-guide/revlimid网站列出来瑞复美来那度胺在美国的售价,10mg*28片价格是USD14000以上,25mg*21片价格也是1万美元以上,算下来每片价格是500多美元,折人民币3000元,同样是叹为观止。 印度仿制雷利度胺 刚刚有提到雷得度胺的高价,国外如印度、秘鲁等国看到商机即推出了雷得度胺的仿制药LENALID或Revana,价格只是其零头,以印度LENALID雷利度胺来说,30片的价格几乎相当于瑞复美一片的价格!这可能让很多患者大为吃惊,其实不难理解,由于是仿制药,没有高额的研发费用,再加上当地政府支持此产业,即便是这样的价格,仍然是有利可图的,只是一般仿制药只限本国销售。 仿制药与原药区在哪里?仿制药是一种极为特殊的商品,不同来源的同一种药质量应该是一样的,不能像汽油那样分成不同的档次,92的95的,分别对应不同的价格,药品是不能分等级的,仿制药必须能够证明自己和专利药一样安全有效才会被允许上市。我们国家也是仿制药的大国,就如大量感冒药,其实成份都一样,只是品牌不一样,当然工艺上可能也会稍有区别。 国内雷利度胺价格 国产专利来那度胺目前呼声最高的是双鹭药业正在向国家药监局申请的雷利度胺,不过目前仍在审批当中,上市时间目前暂时未知。双鹭药业研发的雷利度胺价格将会是多少呢?相信很多患者应该是翘首期盼了,希望能够真正用上国产便宜、安全的药品,但估计还是会让很多患者失望的。以类似药品易瑞沙来打比方,国产凯美纳(相当于易瑞沙)上市后价格是一万多,英国易瑞沙在国内的价格是两万多,虽然有50%的off,但仍然高达万元每月的负担,与印度等国药品差距还是很大,当然国产药的问世能在一定程度上带动进口药品的降价,从而拉低普通患者的治疗门槛,让进口药品不再高高在上。

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非小细胞肺癌ALK驱动基因靶向治疗系列之:认识ALK易位及克唑替尼的发现

ALK的由来 ALK的英文全称为Anaplastic Lymphoma Kinase,即间变性淋巴瘤激酶(也被称作ALK酪氨酸激酶受体或CD246),这个名字的由来是因为其最早被发现于间变性大细胞瘤中而得名,由此可见,“ALK”实际上是一种蛋白。 上图 ALK在人类染色体中的位置及蛋白构型 肺癌中的ALK基因改变 我们在肺癌中常常谈起的ALK易位实际上是指得编码它的一段基因,由于它的改变而导致肿瘤发生发展,这种基因改变的主要类型为EML4-ALK融合改变,它是在2007年被发现于非小细胞肺癌中。所谓融合是指两个独立的基因本不在同一条调控序列中,却由于某种原因融合到了一起,这可能发生在DNA或mRNA层面,最终导致其编码结构和功能异常的蛋白,从而影响细胞的增殖、分化、和抗坏死功能。EML4(Echinoderm microtubule-associated protein-like 4)基因与ALK基因的融合就是导致这类患者肺癌发生的驱动基因。常见的EML4-ALK融合是由肿瘤染色体2 的短链反转,导致EML4 基因外显子 1-13 与 ALK 基因外显子 20-29 融合,从而呈现出不同的融合类型,除此之外也存在TFG-ALK、KIF5B-ALK、KLC1-ALK等融合类型。   上图  ALK融合基因列举  ALK融合改变的发生率较低,在整体NSCLC患者中占比为3-5%,在中国人中观察到的最高数据,也不超过10%,其中,无吸烟史或轻度吸烟史、较低年龄的患者(小于60岁)中发生率较高。所以说ALK融合改变在肺癌中是相对少见的一种突变类型,但从临床探索的深入程度和靶向治疗的应用效果这一角度来说,ALK融合类型却在肺癌整体治疗中占有举足轻重的地位。 ALK融合改变常见于肺腺癌,且很少与其他突变如EGFR、KRAS等突变类型同时出现,也有报道指出亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者,ALK阳性比例高达30%-42%,所以这一人群的患者有必要就ALK基因改变做进一步检测。 ALK与EGFR特性比较 我们将ALK融合类型于肺癌常见的EGFR突变类型做一个比较,方便大家更直观的了解这类突变。   ALK基因的常用检测方法 目前已探知的EML4-ALK的易位融合形式有超过20种,此外还有ALK与TFG、KIF5B、KLC1等多种基因融合可能发生,对ALK突变的发生和属性进行检测是临床中重要的探索方向。以下是几种常用的检测方法:   1、荧光原位杂交(Fluorescent in situ hybridization, FISH) 原理:分离探针的分析方法,设计红绿两个探针,分别标记ALK基因的两端,如ALK基因发生断裂或倒转,红绿标记就会分开,未断裂的ALK基因则表现为黄色的荧光信号,通过计算规定数量的细胞中标记颜色的数量来判定阳性。 大部分克唑替尼治疗ALK融合阳性NSCLC的临床试验均是基于FISH的诊断,因此,FISH检测目前仍是诊断ALK融合基因的参照标准方法。但这种检测方法也存在很多局限,如15%的cut-off值存在一定争议,对操作和判读的技术要求较高,并且FISH的检测方法也无法检测ALK突变的融合类型。 上图:ALK的FISH检测成像   2、免疫组化(immunohistochemistry,IHC) 原理:将特异性的抗体进行标记,通过抗原抗体反应,配合级联放大效应,靶蛋白会成强染色状态,以此来判断和定位。常用的Ventana HIC试剂盒,在中国和欧盟都已获批作为ALK突变的检测方法。 免疫组化检测操作简便,方法成熟,价格相对较低,与此同时,其与FISH检测阳性之间存在高度的一致性,是有效的筛查方法。但由于肿瘤的异质性,靶蛋白的表达强度不均一,可能会影响判读,建议有条件的患者做进一步确诊。 上图:Ventana IHC抗ALK(D5F3)检测肺腺癌ALK染色阳性病例 上左、右图:大部分阳性肿瘤显示均匀强表达; 下左、右图:个别阳性病例则由于肿瘤异质性表现为表达强度的不均一性。 3、反转录PCR(RT-PCR) 原理:通过预先设计的引物,对特定的RNA进行反转录,来检测ALK融合的发生情况。 RT-PCR这种方法简便快捷,因引物是预设的,可以直接确定融合突变的类型,但也因如此,对未知的类型无法进行检测。同时这种检测方法对组织样本的质量要求较高,临床常用的石蜡样本如果存放时间长RNA降解严重,会影响检出率,建议用新鲜的样本来做检测。   4、二代测序法(NGS) 目前已证实,二代测序方法可以有效的检测扩增、重排等基因突变,同时也有助于发现ALK新的突变类型,并且少量的组织样本即可检测多种突变的发生情况。此种方法相对价格较高,同时对其检测结果的判定和解读需要优质的检测公司和经验丰富临床专家进行充分探讨。 综合各种检测方法,各有利弊,在临床应用中,应根据临床样本的特点和实验室条件合理的选择和优化。 ALK靶向治疗现状简介 克唑替尼(赛可瑞)是中国目前已上市的唯一一种ALK靶向治疗药物,从2013年1月上市至今,已积累了大量的临床应用病例,在中国人群中的疗效也获得了印证。综合来说,克唑替尼具有以下几个特点: 1、除了ALK融合突变,c-MET和ROS1等也是克唑替尼的主要靶点。 2、相比多西他赛、陪美曲塞,ALK阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显,中位PFS约为11个月。 3、中枢神经系统转移是克唑替尼治疗的短板,虽然已有研究证实克唑替尼对比化疗对头部转移灶更有效,但相比二代、三代ALK靶向药物,克唑替尼入脑能力弱,在克唑替尼治疗后进展的患者中,中枢神经转移占40%左右。 4、除了治疗常见的恶心,腹泻,便秘等不良反应外,视觉障碍是克唑替尼一项比较特殊的不良反应,发生率>25%,需要加以关注。 近几年,新的ALK靶向药物发展迅速,以Alectinib、Brigatinib、Ceritinib为代表的第二代ALK靶向药物,以及以Lorlatinib为代表的第三代ALK靶向药物相继推出,其中多项研究的结果一次次刷新晚期肺癌治疗的生存数据,为ALK阳性患者的靶向治疗带来了强有力的武器,如艾乐替尼(Alectinib),在二线治疗和一线治疗中都已获得FDA的批准上市,在日本的研究中,300mg 每天两次给予艾乐替尼治疗,在ALK阳性患者中获得了93.5%的缓解率,一线治疗使用艾乐替尼PFS超过20个月。 同样的,Brigatinib(AP26113)也在现有的临床结果中呈现出非常好的疗效,作为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变,二线治疗的适应症已在美国获批上市。这些新的药物在疗效和安全性上都有了突破性的进展,特别是在中枢神经病灶的治疗中也有了高效的解决方案,与此同时,专家们也在对每一种药物在ALK阳性肺癌患者全程管理中的治疗地位加以深思,换言之,这么多有力的武器来对付ALK这一特殊的分子类型,如何配合、如何接力,来打出最有力的的组合拳,是无数医生和患者共同努力的目标。 更多的内容在后期的文章中期待与大家分享。 如今我们看到,在最新的文献报道中,克唑替尼一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者,中位OS达到了48个月,有超过三分之一的患者生存超过五年,另一项来自法国的研究分析总结了318例ALK阳性患者的长期生存请况,其中接受多代ALK靶向药物治疗的患者总的生存时间达到了89.6个月。一个个鲜活的数据告诉我们,通过有效的治疗和管理,ALK阳性的肺癌患者可以获得很好的长期生存。无数专家学者致力于将癌症变为可以控制的慢性疾病,在非小细胞肺癌的治疗中,或许这一理想将最先在ALK突变类型患者中得以实现。    参考文献: 1、 蒋涛 周彩存,中国肺癌杂志2015年2月第1 8卷第2期 2、 Justin F....

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