Tuesday, August 20, 2019
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多发性骨髓瘤硼替佐米耐药机制研究

编者按 多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞肿瘤,以高钙血症、肾功能损害、贫血及骨病为显著临床特征。染色体高度不稳定性和克隆进化是MM复发难治的根源。近日,中国医学科学院血液病医院邱录贵教授团队与美国爱荷华大学湛凤凰教授团队的关于染色体不稳定基因NEK2调控NF-κB信号通路参与MM骨病及硼替佐米耐药的作用机制这一研究成果连续在《白血病》(Leukemia)及《临床研究杂志(J Cli Inves)杂志发表,揭示MM骨病及获得性耐药的发生机制,从而为治疗复发难治MM患者提供新的治疗靶点。 ▲《临床研究杂志》(J Cli Inves)6月4日在线发表本项研究。 前期结果 课题组前期合作研究证实了染色体不稳定基因NEK2在MM细胞尤其是治疗后耐药的MM克隆中表达显著增加,NEK2的表达水平与患者MM相关骨病严重程度呈正相关,NEK2通过激活NF-κB信号途径,上调MM细胞中细胞因子heparanase(HPSE)的表达并分泌到周围骨髓微环境中,促进微环境中破骨细胞的分化成熟,增加破骨细胞活性,抑制成骨细胞活化,参与骨髓瘤相关骨病的发生发展。研究首次提出治疗后残留的耐药MM克隆高水平表达NEK2蛋白是导致MM患者骨髓瘤骨病持续存在甚至加重的重要调控因子。相关研究成果已在2017年7月的《白血病》(Leukemia)杂志上发表。 进一步探索 为了进一步明确NEK2介导MM骨病及耐药的分子机制,体内外研究揭示如下现象:(1)NEK2表达与骨髓瘤原代细胞中NF-κB活化程度正相关;(2)NEK2激活或抑制的基因中超过40%是p65的直接靶标;(3)双荧光素酶报告基因检测显示p65在NEK2-OE细胞中转录活性上调;(4)ChIP-qPCR证实p65直接结合于HPSE的基因组DNA序列并上调NEK2-OE细胞中HPSE的表达;(5)应用蛋白质印迹及免疫荧光技术发现NEK2阳性的骨髓瘤原代细胞中磷酸化p65增加和(6)IκBα蛋白(经典NF-κB途径的抑制剂)的下降,从而上调核内活性p65的水平。IKKα抑制剂BAY11-7082和IKKβ抑制剂BMS-345541可以阻断NEK2对HPSE表达的促进作用,进一步证明NEK2通过激活IKK复合物(IKKα/β/γ)调节HPSE表达。NEK2和NF-κB通路之间存在直接联系。IKK复合物可以被TAK1,TBK1和AKT激酶或K63、M1连接的多聚泛素链直接激活,并导致癌细胞中IκBα的泛素化和蛋白酶体降解。通过连续亲和纯化/质谱法及免疫共沉淀,研究证实NEK2直接结合PP1α,后者是AKT通路的抑制因子。NEK2可通过磷酸化PP1α抑制其活性,导致AKTS473残基的磷酸化活化,继而激活IKK级联进入经典的NF-κB途径:IKK降解IκBα并释放p65,导致p65转入核内,通过激活其靶基因来驱动硼替佐米耐药性。 目前已知5种主要转录因子(NF-κB1/p105,NF-κB2/p100,RelA/p65,RelB和RelC)是NF-κB家族的主要成员,经典和非经典性NF-κB通路在骨髓瘤发生和发展中起着关键作用,下一步研究的重点是确定NEK2是否仅激活经典的NF-κB,还是同时也激活骨髓瘤中的非经典NF-κB途径。 MM新的耐药机制 蛋白酶体抑制剂的出现彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗格局。硼替佐米广泛应用于多发性骨髓瘤的诱导和维持治疗。但是,硼替佐米具有剂量限制性毒性,并且随着病程延长,骨髓瘤细胞对硼替佐米治疗的敏感性逐渐下降,需要更有针对性的治疗来克服耐药。 研究发现USP7可结合于NEK2,USP7-NEK2的相互作用存在于多种骨髓瘤及实体肿瘤细胞系,可以导致NEK2的去泛素化并稳定其结构。由于基因组检测未发现NEK2位点的扩增或突变,USP7的稳定作用为NEK2表达水平升高提供了合理解释。USP7是去泛素化酶USP家族的成员,在骨髓瘤中普遍过表达,USP家族可稳定癌基因、失活抑癌基因,因而受到关注。研究表明,USP7-shRNA可以逆转NEK2的促肿瘤效应。USP7抑制剂P5091亦可杀伤骨髓瘤细胞,并且能够在体内外模型中克服NEK2诱导的硼替佐米耐药,这表明翻译后修饰在NEK2相关细胞凋亡、存活和耐药中起十分重要的作用。 正常情况下,NEK2在除有丝分裂期外细胞周期的大多数阶段都存在,在有丝分裂前,靠近C末端的KEN盒会被泛素化并被蛋白酶体降解。小分子药物INH1可以通过抑制NEK2与HEC1的结合促进NEK2经蛋白酶体降解。与P5091的情况一样,体内外实验证实INH1对NEK2-OE骨髓瘤细胞具有更显著的细胞毒性。基于这些结果,我们认为NEK2通过增加去泛素化逃避蛋白酶体的降解。 总之,本研究揭示了一种NEK2与USP7相互作用驱动多发性骨髓瘤耐药的新机制,而二者的抑制剂INH1和P5091可以克服硼替佐米耐药。完全缓解的患者微小残留病中也可检测到NEK2水平升高,此时使用NEK2或USP7抑制剂靶向NEK2可能更有助于清除MM残留耐药克隆。 ▲ 图1 USP7通过去泛素化结合和稳定NEK2,导致骨髓瘤细胞中NEK2蛋白水平升高。NEK2结合和磷酸化失活PP1α,干扰其对AKT的抑制作用。活性AKT激活经典NF-κB途径,通过IKK、IκBα、p65的级联磷酸化,释放p65入核发挥转录因子活性,促进耐药基因的转录。 结论 肿瘤细胞耐药是困扰临床治疗的关键问题,完全缓解后残留耐药MM细胞是疾病复发的根源。本研究系统阐明了MM细胞中高表达NEK2并参与MM细胞耐药及骨髓瘤骨病发病的分子机制。为靶向NEK2抑制其活性、促进其降解,从而逆转骨髓瘤骨病以及MM复发耐药提供重要的理论依据。 专家简介 邱录贵 教授 主任医师 博士生导师 中国医学科学院血液学研究所血液病医院教授 造血干细胞移植中心副主任、血液肿瘤科主任 兼天津脐带血干细胞细胞库主任 关注微信tarre-dina了解更多相关信息和医学知识 参考文献 Destabilizing NEK2 overcomes resistance to proteasome inhibition in multiple myeloma NEK2 induces osteoclast differentiation and bone destruction...

骨髓纤维化JAK抑制剂失败后,如何进行挽救性治疗?

编译:月下荷花来源:肿瘤资讯 JAK抑制剂是骨髓纤维化最主要的治疗进展,具有缩脾和改善症状的作用。然而,JAK抑制剂不能诱导所有患者出现应有的分子学或病理学反应,而且存在应用限制如剂量限制性血细胞减少和/非血液学毒性。超过一半的患者治疗开始后3年内停止治疗,停用治疗后的临床结果可能很差。因此,了解JAK抑制剂失败后如何正确选择治疗方案非常重要。美国Pardanani教授在BLOOD杂志发文,就此内容进行了详细论述。 在原发性骨髓纤维化(PMF)或原发性血小板增多症/真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post-ET/PV MF)的治疗中,仅异基因干细胞移植(SCT)可产生持续的分子和/病理反应。唯一获FDA批准用于治疗中危或高危骨髓纤维化(MF)的Janus激酶(JAK)抑制剂仅有芦可替尼,而其他用于MF治疗的JAK抑制剂因毒性(如fedratinib、pacratinib)、疗效未能超越芦可替尼(如momelotinib)或专利(如BMS-911543)等因素进展较慢。 JAK抑制剂治疗骨髓纤维化并非“总有效” 费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)有3个经典基因突变,即JAK2V617F、MPL外显子10和CALR外显子9突变,结构性活化细胞因子受体-JAK-STAT信号途径,驱动疾病表型发生。令人困惑的是,JAK抑制剂在体外研究中的活性很强,但在临床中的活性与体外并非完全一致,原因可能有以下几个方面。 首先,临床反应可能与JAK2V617F变体基因频度有关,≥50%时脾反应率更高,通常post-ET/PV MF中频度高于PMF;其次,非经典MPN相关基因突变频度(如ASXL1、SRSF2)可能影响JAK抑制剂治疗反应,无附加突变或较少附加突变时脾反应率更高;第三,治疗反应不乐观可能部分源于药物暴露不充分,因毒性问题而无法提高剂量;第四,异二聚体JAK-STAT活化;最后,JAK抑制剂应用越早,有效性可能越强,更有可能改善骨髓结构。 骨髓纤维化JAK2抑制剂治疗失败发生率与发生模式 在临床研究中,骨髓纤维化JAK抑制剂治疗失败与治疗停止相关。COMFORT-I和II研究中,芦可替尼3年和5年停用率分别为50%和75%,部分因为治疗相关副反应。通常情况下,治疗最初6个月内的3/4级贫血或血小板减少发生率最高,最常见的非血液学副反应为腹泻和外周水肿,感染包括尿路感染、肺炎、带状疱疹、败血症和结核。其他JAK抑制剂的治疗停用率更高。 药物副反应经常导致药物减量或暂停,进而导致治疗反应丢失。COMFORT-I研究中,芦可替尼组中57%的患者因副反应需要减量,而获得或维持脾反应的剂量远超症状反应剂量,因此,脾反应丢失与药物减量或中断密切相关。其他导致治疗中断的原因包括白血病转化(转化率较低)和合并症等。依据骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组(IWG-MRT)标准修订版,可对JAK抑制剂治疗后疾病复发/进展进行分类。 停用JAK抑制剂骨髓纤维化患者的预后 有关骨髓纤维化患者JAK抑制剂停用后结果的数据相对较少。一项1/2期研究中,56例患者停用芦可替尼后中位生存仅14个月;停用治疗的原因对生存无影响;停用治疗时,血小板<100×109/L的患者总生存更差;发生有害分子克隆性进展的患者生存较无有害突变者更差。 骨髓纤维化JAK抑制剂失败后,如何进行挽救治疗 骨髓纤维化JAK抑制剂失败后的治疗选择极具挑战性,需兼顾临床(如贫血/血小板减少分级、脾大小)、生物学(如高风险分子/细胞遗传学异常)、患者因素(如年龄、PS评分)和JAK抑制剂失败原因(如药物相关毒性导致剂量不足)等多种因素。 在制定治疗策略时,根据传统临床预后评分和分子/细胞遗传学异常,识别出可从SCT获益的患者;对于不适合SCT的患者,若缺少治疗靶点,则更适合于对症支持治疗,也可考虑是否适合临床试验;若JAK抑制剂失败的原因是药物效应(如剂量限制性血小板减少),则优先考虑其他作用机制的药物;有些患者在JAK抑制剂基础上加用其它MPN治疗药物,如干扰素/羟基脲,可保持病情稳定或恢复临床反应,但缺少安全性数据。 病例1 72岁女性,脾大伴体重减轻30磅、盗汗和骨痛,脾下缘至骨盆缘。血红蛋白9.6g/dL,WBC 16.1×109/L(1%原始细胞),血小板104×109/L,骨髓(BM)活检证实为JAK2V617F-阳性PMF,核型46,XX,del(13)(q12q22)/46,XX,,DIPSS评分3(中危-2)。 芦可替尼治疗(15mg 2次/日)4周时躯体症状几乎消失,脾明显缩小,3个月时全血细胞计数(CBC)正常。18个月后脾进行性增大,芦可替尼增量至20mg 2次/日,脾无缩小,血红蛋白9.4g/dL,WBC 107.6×109/L(1%原始细胞),血小板23×109/L,重复BM活检与基线无异,核型46,XX,del(13)(q12q22)/46,idem,der(6)t(1;6)(q21;p21.3)/46,idem,t(1;8)(q21;p23),der(8)t(1;8)(q21;p23)。 根据IWG-MRT标准修订版,该患者为疾病复发。对于JAK抑制剂治疗后伴严重血小板减少且不适合移植的患者,治疗选择极为有限。治疗相关血小板减少多发生于治疗的前8-12周,多为1/2级,可能需要减量或暂停治疗;若为非治疗所致≥3级血小板减少,则提示进展期疾病,中位生存期12~18个月。本例患者血小板减少发生较晚,伴脾反应丢失,并且获得新的细胞遗传学异常,因此提示为疾病进展。25%的患者会在JAK抑制剂治疗期间出现克隆性细胞遗传学进展,生存预后更差。 对于部分芦可替尼耐药或不耐受的MF患者,二代JAK抑制剂可产生脾反应,但血小板<50×109/L时,JAK抑制剂的安全性数据有限。PERSIST-1研究显示,pacritinib的脾容积反应优于支持治疗,基线血小板减少患者发生副反应和剂量调整比例更高;PERSIST-2研究显示,基线血小板<50×109/L和≥50×109/L患者的血液学副反应发生率相近,pacritinib 200mg 2次/日组的脾反应和症状反应优于pacritinib 400mg 1次/日组和支持治疗组,但研究未能完成,结果可能受影响。 在JAK抑制剂时代,脾切除的适应症已发生变化,缓解严重难治性血细胞减少的目的远超过缓解脾大相关症状,但脾切除后血细胞减少持续改善的数据尚不充分;脾放疗可有效缓解脾痛,但其应用受限于严重的血小板减少,有持续血细胞减少风险;沙利度胺或泊马度胺治疗尚处于临床研究中;抗纤维化药物如PRM-151能改善MF血小板计数。 本例患者接受了脾切除,血小板改善,增至50-70×109/L,现已持续数月。 病例2 55岁男性,术前评估CBC异常,血红蛋白13.8g/dL,WBC 84.1×109/L(3%原始细胞),血小板136×109/L。除盗汗外,几无症状。脾在肋弓下缘24cm。BM证实为JAK2V617F-阳性PMF,正常核型,DIPSS评分3(中危-2)。 Fedratinib治疗(300mg 1/日),盗汗快速缓解,6个月后脾明显缩小。14个月后进行性白细胞增高88.2×109/L,18%单核细胞,10%原始细胞,血小板46×109/L,重复BM活检示12%的原始细胞和正常核型,二代测序显示JAK2V617F、ASXL1Q858*和U2AF1Q157P突变,后两个突变在诊断时并不存在。 该患者不满足IWG-MRT标准修订版中的“进展期疾病”或“白血病转化”,应为加速期MF(中位生存不足12个月)。有研究将外周血或BM原始细胞≥10%、血小板<50×109/L和/或染色体17异常定义为加速期,亦可简化为外周血或BM中有10%-19%的原始细胞。与加速期MF2年死亡率>80%相关的风险因素包括单倍核型,inv(3)/i(17q)或如下任二:循环原始细胞>9%、白细胞≥40×109/L、其它不良核型。单核细胞增多与快速疾病进展和生存期缩短相关。 本例患者适合异基因SCT(唯一治愈性手段)。虽然数据有限,但结果表明以往JAK抑制剂暴露并不影响移植结果,甚至有研究表明移植前JAK抑制剂治疗如能获得临床改善,移植后生存更好,复发死亡率减低。 对于不适合异基因SCT患者,可选的治疗方案有限。高于常规剂量的芦可替尼(200mg 2次/日)抗白血病活性有限(CR/CRi率 0-17%);去甲基因化药物(地西他滨或5-氮杂胞苷)单药治疗加速期或急变期MPN或MDS/MPN的CR/CRi率 14%-24%;芦可替尼+地西他滨治疗加速期或急变期MPN,CR/CRi率 33%,芦可替尼+5-氮杂胞苷的总反应率 50%;芦可替尼+低强度化疗(如低剂量阿糖胞苷)治疗加速期或急变期MPN可短期控制疾病;继续芦可替尼治疗并加用诱导型强化疗可用于急变期MPN,一半患者可成功桥接至异基因SCT;低剂量腹部放疗作为诱导-维持策略也适用于加速期MF,除可缩小肝脾外,还可明显降低白细胞和循环中原始细胞。 本例患者接受了异基因SCT,并一直存活。 病例3 53岁女性,表现为体重减少15磅,轻度血细胞减少,6个月后进展为需红细胞输注改善贫血。血红蛋白8.2g/dL,WBC 3.4×109/L(0%原始细胞),血小板143×109/L,脾下缘位于脐水平,BM证实为JAK2V617F-阳性PMF,正常核型,DIPSS评分3(中危-2)。 Momelotinib 300mg 1次/日治疗,12周时脾不可触及,无需输注红细胞,18个月后血红蛋白最高达11.8g/dL。血细胞计数相对稳定4年后,血红蛋白开始下降,血红蛋白6.7g/dL,WBC 5.3×109/L(1%原始细胞),血小板101×109/L,重复BM活检无原始细胞增高或克隆性进展。 根据IWG-MRT标准修订版,患者为疾病复发。区分贫血为JAK抑制剂所致还是MF所致非常必要,本例患者贫血并非药物相互作用、慢性失血、溶血或炎症反应所致,同一药物同一剂量持续应用过程中再次出现进行性贫血,提示为MF加重所致贫血,而非momelotinib相关性骨髓抑制。 改善JAK抑制剂治疗期间出现的贫血很具挑战性,特别是在减低药物剂量后贫血仍未改善时。红细胞生成刺激因子(ESA)、雄激素(如达那唑)和免疫调节剂(如泊马度胺、雷那度胺)+芦可替尼的治疗结果均不理想。 单药强的松(开始剂量0.5-1mg/d)对贫血和/血小板减少有一定的疗效;INCB039110(选择性JAK1抑制剂)能下调炎症因子,可减少输血量;PRM-151也可一定程度地改善贫血;激活素受体IIA型转化生长因子β配体陷阱改善MF相关贫血的作用目前正在研究中。 本例患者momelotinib逐渐减量,末次随访时血红蛋白稳定于7-8g/dL。暂停治疗观察,拟参加临床研究或贫血继续加重时行骨髓移植治疗。 病例4 67岁女性,6个月前出现明显疲劳、高热、体重减轻20磅、腹胀和需要输血。血红蛋白5.1g/dL,WBC 106.4×109/L(3%原始细胞),血小板236×109/L,肝脾明显肿大,BM证实为JAK2V617F-阳性PMF,正常核型,DIPSS评分6(高危)。 给予研究中的JAK抑制剂治疗,2-4周后体温缓解,3个月后脾缩小50%,输血频度减少50%。病情稳定1年后发现双侧颈部淋巴结肿大,CT证实双侧颈部部分淋巴结融合并有中心坏死。粗针活检示坏死性肉芽肿性炎伴抗酸杆菌阳性,培养和PCR证实结核分枝杆菌。 感染是MF的主要并发症和死亡原因,发生率3.9%/年,日本研究显示,感染和白血病转化是PMF的死亡首因,JAK抑制剂增加感染风险,与其抗炎和免疫抑制作用相关。 6项JAK抑制剂上市后研究显示,最常见的感染是带状疱疹(8%)、气管炎(6.1%)和尿路感染(6%),最常见的严重机会性感染包括结核、乙肝激活、卡氏肺囊虫感染,其他感染包括隐球菌脑膜炎、进行性多灶脑白质病、弓形体视网膜炎、巨细胞病毒性视网膜炎、单纯疱疹病毒激活和EBV相关淋巴增殖性疾病。因此,建议JAK抑制剂治疗前应进行感染筛查,治疗期间潜在/隐匿感染也应给予充分治疗、监控再激活,例如对有隐匿乙肝感染患者应给予抗病毒治疗,隐匿结核感染者应给予异烟肼治疗。 可治疗机会性感染是否可继续或重新开始JAK抑制剂治疗,应根据具体情况而定,分枝杆菌感染治疗时要特别注意药物相互作用,利福平可降低血浆芦可替尼水平,但仍可维持治疗反应,这种矛盾的结果可能是由于相对较多的活性芦可替尼代谢物所致。 本例患者在抗分枝杆菌治疗开始后,中断了JAK抑制剂治疗,患者状态持续恶化,不得不住院治疗。 结语 骨髓纤维化JAK抑制剂失败后,新的治疗策略不能满足临床治疗需求,治疗决定应个体化,尤其是不适合移植患者更应仔细斟酌。下图中的治疗流程可供参考。 参考文献 How we...

Pomalidomide泊马度胺POMALYST介绍|来那度胺耐药新选择

  Pomalidomide泊马度胺POMALYST介绍|来那度胺耐药新选择     【生产厂家】Celgene   【药品简介和机理】 (1)Pomalidomide是一种沙利度胺类似物,是一种有抗肿瘤活性的免疫调节剂。在体外细胞学试验,Pomalidomide抑制造血肿瘤细胞增殖和诱导凋亡。此外,Pomalidomide抑制来那度胺-耐药多发性骨髓瘤细胞株的增殖,与地塞米松协同作用诱导来那度胺-敏感、来那度胺-耐药细胞株肿瘤细胞凋亡。 (2)Pomalidomide增强T 细胞和自然杀伤(NK)细胞介导的免疫,抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成(如,TNF-α和IL-6)。在小鼠肿瘤模型和和体外脐带模型中 Pomalidomide 显示抗血管生成活性。   【适应症】 (1)与地塞米松联合,治疗曾使用至少两种治疗方案(包括来那度胺和蛋白酶抑制剂)治疗后进展的多发性骨髓瘤患者。 (2)采用其他药物治疗后60天内病情发展的多发性骨髓瘤患者。   【规格】1 mg,2 mg,3 mg和4 mg;胶囊   【推荐用法用量】4 mg口服,第1-21天,每28天为一疗程,重复疗程直至疾病进展。   【不良反应】最常见不良反应(≥30%)包括疲乏和虚弱,中性粒细胞减少,贫血,便秘,恶心,腹泻,呼吸困难,上呼吸道感染,背痛和发热。   【警告和注意事项】 (1)血液学毒性:3/4级中性粒细胞减少最常见。监测患者血液学毒性,尤其是中性粒细胞减少。 (2)肝毒性:包括致命的肝功能衰竭,需每个月进行肝功能的监测。 (3)超敏反应:可能出现神经性水肿及重度皮肤反应,若发病则停止给药。   【药物相互作用】 (1)强CYP1A2抑制剂: 避免与强CYP1A2抑制剂联合使用,若不能避免联用,应降低Pomalidomide剂量至50%。   【特殊人群的使用】 (1)哺乳母亲:终止药物或哺乳考虑药物对母亲的重要性。 (2)肾损伤:需要透析的重度肾损伤患者应减量至少50%,在透析后或透析后第二天用药。 (3)肝损伤:轻中度肝损伤患者应减量25%,重度肝损伤患者应减量50%。   敬请注意:药物内容主要参考厂家英文说明书及临床试验结果,有错误和不足之处请读者不吝指正,具体使用适应症由主诊医生把握。 关注微信tarre-dina了解更多克唑替尼相关信息和医学知识

复发难治性经典霍奇金淋巴瘤,PD-1抑制剂疗效优于传统方案!

一直以来,霍奇金淋巴瘤作为一种血液系统恶性肿瘤严重危害着人类的健康,虽然随着治疗方式的不断发展和新型药物的不断应用,患者生存情况已得到较好改善,但现有的治疗方案仍对某部分患者治疗效果不佳。对于这部分患者而言,探寻更加高效的抗癌药物显得尤为重要,那么免疫检查点抑制治疗会不会给我们带来惊喜呢? 作为一种起源于B淋巴细胞的血液系统恶性肿瘤,经典霍奇金淋巴瘤一直是人类健康的一大威胁。目前对于早期患者来说,常用的治疗方法是化放疗结合,而晚期患者则常使用阿霉素、博来霉素、长春碱和氮烯唑胺的联合化疗。若发现并治疗的及时,患者5年生存率几乎可以达到90%,但仍会有大约12%到38%的患者在化疗后会发展为复发难治性霍奇金淋巴瘤。对于这部分患者来说,目前常用的治疗方案是化疗+自体造血干细胞移植,患者生存率得到一定程度的提升。然而,对于自体干细胞移植治疗失败的患者而言,在目前的治疗水平下,预后并不十分乐观,研究显示此类患者的平均总体生存期仅为15.6到25个月。而Brentuximab vedotin(BV,本妥昔单抗)的加入,却给这部分患者带来了希望,已有研究表明,对于自体干细胞移植治疗无效的患者,BV可使平均总体生存期延长至40.5个月。然而,对于BV治疗也无效的患者而言,可供选择的方案少之又少。那么,PD-1抑制剂能否带给我们惊喜呢? 去年,KEYNOTE-087已经证实了Pembrolizumab(Keytruda)在治疗复发难治性经典霍奇金淋巴瘤的突出效果,客观有效率可达69%,9个月的总体生存率和无进展生存率分别达到97.5%和63.4%,正因如此,Pembrolizumab(Keytruda)已经在美国和欧洲获得了复发难治性经典霍奇金淋巴瘤的治疗许可。然而,作为一项单臂临床研究,KEYNOTE-087无法向医患双方提供不同疗法间治疗效果相互比较的信息。近日,Sam Keeping等报道了针对Pembrolizumab(Keytruda)与传统治疗方法之间的间接疗效比较,更大程度上地肯定了该药在治疗复发难治性经典霍奇金淋巴瘤方面的作用。 基本情况 研究人员首先将KEYNOTE-087的患者数据分成3组,组1为自体造血干细胞移植失败和移植失败后BV治疗同样失败的患者,组2为因补救性化疗失败而进行自体干细胞移植的患者和BV治疗失败的患者,组3为自体造血干细胞移植失败且未接受BV治疗的患者。研究人员同时结合了已报道的其他临床研究结果,并对所有患者数据进行了统计学分析。 分析结果 原始未调整分析:Pembrolizumab VS传统标准疗法 研究人员综合了175例KEYNOTE-087中BV治疗无效的患者数据以及Cheah等人报道的83例患者数据,结果发现对于BV治疗无效的患者而言,传统标准疗法组的疾病进展风险明显高于Pembrolizumab(Keytruda)组,危险比为5.00。 调整分析:Pembrolizumab VS传统标准疗法 因为KEYNOTE-087中影响患者预后的风险因子要明显多于Cheah等的研究(白蛋白<40g/L,年龄≥45岁 ,白细胞计数>15 × 109/L ),因此KEYNOTE-087中BV治疗无效的患者要明显多于Cheah等的报道(12.6%比4.9%)。研究人员对多变量COX回归模型的系数进行了调整,发现BV治疗无效的复发难治性经典霍奇金淋巴瘤患者使用Pembrolizumab(Keytruda)治疗的无进展生存情况仍优于传统标准疗法。 本次分析结果进一步证明,对于BV治疗无效的复发难治性经典霍奇金淋巴瘤患者,使用Pembrolizumab(Keytruda)能够比传统疗法取得更好的治疗效果。由于目前KENOTEN-097仍在进行中,最终的试验结果尚未呈现,但该研究的初步结论将在很大程度上改变甚至颠覆现行的标准治疗方案。目前,一项比较Pembrolizumab(Keytruda)和BV治疗复发难治性经典霍奇金淋巴瘤患者疗效的Ⅲ期临床试验正在进行,预计今年呈现的结果将会为所有霍奇金淋巴瘤患者带来更加积极的治疗改变,让我们拭目以待。 参考文献 1. Moskowitz, A.J., et al., Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for...

伊沙佐米Ninlaro联合来那度胺显著提高多发性骨髓瘤疗效

多发性骨髓瘤治疗方案和用药还很多的,目前国内的一些常见的用药有马法兰、沙利度胺、硼替佐米(万珂)、来那度胺等等,硼替佐米、来那度胺在国内已经算是新药,硼替佐米一线,来那度胺还是二线(来那度胺在国外也已经是一线),多发性骨髓瘤陆陆续续又有一些新药在研发或已批上市,如这款叫伊沙佐米的新药就是由武田制药研发的,已获FDA批准用于多发性骨髓瘤。 伊沙佐米品牌名称Ninlaro, 英文名称ixazomib,有些也翻译为艾沙佐米都是指同一款药,伊沙佐米是一种蛋白酶体抑制剂,能够阻断多发性骨髓瘤细胞的酶,进而阻碍其生长及生存的能力。 伊沙佐米Ninlaro是FDA批准的首个口服蛋白酶体抑制剂。Ninlaro的获批,是基于一项随机双盲临床研究,该研究涉及722例复发性多发性骨髓瘤患者,数据显示,与安慰剂+来那度胺+地塞米松联合治疗组相比,Ninlaro+来那度胺+地塞米松联合治疗组无进展生存期(PFS:20.6个月 vs 14.7个月)显著延长。因此伊沙佐米Ninlaro仍然需要与来那度胺联合使用,与伊沙佐米不同的是来那度胺是一款免疫调节类药物,作为一款蛋白酶体抑制剂治疗原理不同,其实也正好与免疫调节药物来那度爱相辅相成,通过不同的“靶点”(方式)来抑制患者的肿瘤细胞,从而达到比单独使用来那度胺达到更好的疗效。 其它多发性骨髓瘤用药 除此之外,多发性骨髓瘤还有以下一些新药,其中强生的Darzalex(达雷木单抗)也能买到: 强生Darzalex: FDA加速批准强生单抗药物Darzalex(daratumumab),用于接受过至少三线治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者。Darzalex是FDA批准治疗多发性骨髓瘤(MM)的首个单克隆抗体药物。daratumumab是一种人源化抗CD38单克隆抗体,具有广谱杀伤活性,靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子,可通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。 诺华Farydak 2015年2月,FDA批准诺华的Farydak(panobinostat)联合硼替佐米及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤。Faeydak是一种新型广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,通过表观遗传活性杀伤癌细胞,而对健康细胞无影响。但该药具有严重的副作用,包括腹泻、致命的心脏事件、心律失常及心电图(ECG)变化。 Empliciti BMS与AbbVie共同研发的Empliciti(elotuzumab,埃罗妥珠单抗)在去年11月30日获得FDA批准,同样用于联合来那度胺及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤。Empliciti可以激活人体免疫系统 攻击和杀伤骨髓瘤细胞。Empliciti的开销约为10000美元/月。   关于多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞癌,见于骨髓。多发性骨髓瘤中,一组浆细胞(或骨髓瘤细胞)转化为癌细胞并增生,使浆细胞的数目高于正常水平。由于浆细胞在体内广泛游走,有可能累及体内多数骨骼,可能导致压缩性骨折、骨溶解性病灶和相关疼痛。多发性骨髓瘤可导致若干严重健康问题,累及骨骼、免疫系统、肾脏和个体的红细胞计数,部分较常见症状包括骨骼疼痛和疲乏,疲乏是贫血的症状。多发性骨髓瘤属罕见癌症,每年新发病例在美国约为20,000人、全球约为114,000人。

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依鲁替尼价格|拉铁尼伯ibrutinib-imbruvica|120粒胶囊/140mg/瓶|杨森JANSSEN|套细胞淋巴瘤(MCL) 2*000元 印度依鲁替尼价格|LICIBRU-140|120粒胶囊/140mg/瓶|LUCIUS/卢修斯|套细胞淋巴瘤(MCL) 1*500元 依鲁替尼价格可能会有所波动,请咨询博主了解最新报价 -------------------------- Ⅰ、丙肝治疗药物仿制药 吉二代 Harvoni Hepcinat-lp 28 片/1瓶 1*00 NATCO公司, MyHepLVIR 28片 1*00元 迈兰司 索非布韦Sofosbuvir Hepcinat 28片*00元NATCO公司,MyHep 28片 *00元 达卡他韦Daclatasvir Natdac 60mg *00元 NATCO公司,MyDacla 28片 *00元...

雷那度胺瑞复美价格表_印度来那度胺多少钱最新价格Lenalid-印度Natco制药购买渠道

印度来那度胺是美国新基瑞复美来那度胺的仿制版本,不过印度Natco制药的来那度胺已经获得了美国新基原厂授权,并且通过了美国 FDA认证,质量可靠性价比超高: 印度来那度胺价格-5mg|瑞复美/Lenalidomide/Lenalid|30胶囊/瓶|Natco|多发性骨髓瘤/淋巴瘤:5*0RMB 印度来那度胺价格-10mg|瑞复美/Lenalidomide/Lenalid|30胶囊/瓶|Natco|多发性骨髓瘤/淋巴瘤:8*0RMB 印度来那度胺价格-15mg|瑞复美/Lenalidomide/Lenalid|30胶囊/瓶|Natco|多发性骨髓瘤/淋巴瘤:1*00RMB 印度来那度胺价格-25mg|瑞复美/Lenalidomide/Lenalid|30胶囊/瓶|Natco|多发性骨髓瘤/淋巴瘤:1*00RMB 印度来那度胺价格可能会有所波动,请咨询博主了解最新报价 -------------------------- 更多印度产品价格表,以下产品价格以人民币计价,非印度卢比: 卡培他滨 500mg (CAPNAT500) 100片/盒 NATCO (乳腺癌、转移性直肠癌) 阿法替尼(德国产)40MG 28粒 (肺癌靶向药) 阿法替尼(印度SP ACCURE LAB公司)40MG 28粒(肺癌靶向药) 诺华Ceritinib色瑞替尼 原厂专利药 150粒,诺华瑞士药厂制造,新包装,限印度销售。 Crizotinib(克唑替尼) SP药厂 Crizo SP 250mg 60 capsule(胶囊) Crizotinib(克唑替尼) Pfizer 辉瑞药厂...

印度依鲁替尼价格能解救高价药依鲁替尼带给患者的伤痛?

(贵到想哭!强生的依鲁替尼Ibrutinib) 依鲁替尼(IBRUTINIB)又名伊布替尼(关于依鲁替尼请见:依鲁替尼Ibrutinib一款治疗淋巴瘤的靶向药),是一款治疗淋巴瘤相关的小分子靶向药,依鲁替尼原是由Celera Genomics发现,依鲁替尼的前身只是一个用于研究BTK功能的化合物,之后依鲁替尼由Pharmacyclics低价购买并开发,直至临床II期,然后又以强生公司合作开发。到了2015年,依鲁替尼已上市并销售火爆,引来了艾伯维(Abbvie)、强生、诺华等药企巨头争相竞购,最终由艾伯维于2015年5月收购Pharmacyclics拿下了依鲁替尼,艾伯维预计2016年全球销售额将达10亿美元,2020年将达到50亿美元。 这就是依鲁替尼的历史,根据美国华尔街日报报道,而依鲁替尼这种特殊药物在美国的价格(费用)每年需要花费116,600-155,400美元,尽管有折扣和医疗保险,依鲁替尼价格过高导致一些患者都开不到处方。116,600-155,400美元每年折合人民币是75-100万人民币,从这个价格可以看出依鲁替尼确实是一款天价药,但对于药企巨头来说,这也是依鲁替尼为何会吸引到药企巨头争相竞购的原因吧。 淋巴瘤靶向药依鲁替尼价格为何之高?解救患者的印度依鲁替尼是否已上市 (Drugs.com的美国市场依鲁替尼售价) 依鲁替尼作为一款BTK抑制剂,目前被FDA批准用于以下这些血液肿瘤相关疾病: 慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL) 慢性淋巴细胞白血病(CLL)/ 17p缺失的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 华氏巨球蛋白血症(WM) 接受至少一次先前治疗的套细胞淋巴瘤(MCL) 边缘区淋巴瘤(MZL) (依鲁替尼的适应症) 依鲁替尼还在试验一些新的疾病适应症... 价格如此之高的依鲁替尼疗效如何?从最新的临床试验结果来看,依鲁替尼应用于套细胞淋巴瘤(MCL)的中位无进展生存期是17.5个月,整体缓解率是65.8%; 而在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和17p缺失的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者群体中,目前得到的中位PFS更是长达62个月(初治患者)和49个月(复发患者),整体缓解率更是高达89%! 依鲁替尼价格为何如此昂贵? 依鲁替尼从一个化合物到开发上市,历时数十年,Pharmacyclics制药也从成立经历了濒临破产,再到孤注一掷,起死回生,始终都是围绕这款叫依鲁替尼的药。依鲁替尼又是一款全新的化合物,小分子靶向药,对于靶向药有所了解的人一定知道绝大部分靶向药物价格都是高价药,每一个分子靶向药要通过美国FDA批准 上市的代价都非常大,作为一款全新的化合物靶向药从开发到能够成功上市的概率是非常小的,可谓是万里挑一,也因此造就了它必定会是一款高价药的原因。 印度依鲁替尼价格和仿制依鲁替尼 依鲁替尼除了在美国上市之外也在全球40多个国家都有上市,原研药依鲁替尼(Imbruvica)在印度也有销售,价格也高达2-3万,依鲁替尼对于患者的选择来是残酷的,要么花高价治疗,要么放弃,而面对依鲁替尼更残酷的是如果治疗有效则需要一直服用治疗,每个月一瓶,每个月至少2-3万,对于国内患者来说恐怕真用的起的不多。于是很多患者寄望于仿制依鲁替尼,特别是印度药企能推出高质量的"generic"版依鲁替尼,不过很遗憾的是----以仿制药成名的印度制药企业目前并没有这款药的仿制产品,这是一件非常令人沮丧的事情。 目前网上流传的打着“印度版”旗号的LUCIUS制药的依鲁替尼仿制药其实并非产自印度,LUCIUS的前身是一家印度叫SP LABS的药企,但SP LABS在去年就已经在印度消失… 不过SP LABS又投资了这家LUCIUS的药企,但其生产厂址并没有设在印度,而是在斯里兰卡,这样LUCIUS就不受印度政府的监管,目前LUCIUS生产着各种最新的最贵的靶向药肿瘤药,依鲁替尼也是其中一种,这家LUCIUS生产的依鲁替尼在印度市场正规渠道也确实找不到,类似于国内患者代购正规印度药的渠道一样,都是通过朋友、或一些非正规渠道来买,LUCIUS的依鲁替尼也一样,并不是在药店能购买到。而另一款号称老挝产的依鲁替尼也是疑点重重,并不那么经得起考验。 不过有一个好消息是依鲁替尼刚刚通过了CFDA的审批,已经在国内上市,依鲁替尼在国内的品牌名称叫亿珂,由强生的全资子公司西安杨森生产和销售,亿珂的价格目前并未对外公布,不过根据其它跨国药企的一些靶向药或西安杨森的肿瘤靶向药定价历史来看,亿珂一定不会是一款便宜的靶向药,目前唯一能寄望的是希望依鲁替尼能尽早纳入国内医保,这样让普通患友还有希望以能够承担得起的价格来使用这款药! 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

硼替佐米(万珂)与来那度胺的区别和治疗费用

来那度胺和万珂(即硼替佐米)两种药物都可以治疗多发性骨髓瘤(MM),也是目前除传统化疗外的主要用药,多发性骨髓瘤患者都会接触到这两种药,之前有谈到过来那度胺和泊马巴度胺的区别,那么作为两款目前市场上MM患者主力用药,来那度胺和万珂在治疗多发性骨髓瘤有什么区别呢,应该如何选择呢? 来那度胺和万珂的作用机制 来那度胺在国内的品牌名称叫瑞复美(Revlimid),瑞复美是由美国新基医药研发上市的一款免疫调节类药物,来那度胺目前并没有国产(已有国内厂家正在申请国产仿制),来那度胺与沙利度胺类似,具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用。它可抑制前炎性细胞因子的分泌,增加外周血单核细胞抗炎性细胞因子的分泌。体外试验显示本品可抑制某些细胞株如Namalwa细胞增生。来那度胺可抑制患者多发性骨髓瘤细胞及MM1S细胞的生长。 而万珂(VELCADE)硼替佐米算是一款靶向用药,万珂是全球第一个以蛋白质酶体为标靶治疗目标的癌症用药,它不像其他靶向治疗药物那样只是针对某个异常蛋白干预肿瘤细胞多环节异常中的一环,而是开启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。其作用的泛素蛋白酶体通道在2004年获得了诺贝尔化学奖。万珂目前由美国强生的全资子公司西安杨森生产销售。 来那度胺和万珂治疗方法 万珂是注射用药,来那度胺是纯口服用药,在国内万珂是多发性骨髓瘤的一线用药,但来那度胺仍为二线用药,因此新诊断的多发性骨髓瘤患者一般将万珂先行考虑的用药,万珂治疗结束后再用来那度胺维持治疗,不过在美国,来那度胺已经被FDA批准用于一线治疗,也就是初次诊断的多发性骨髓瘤患者即可选择用万珂,也可选择使用来那度胺来治疗(在来那度胺用于初治患者的临床试验数据来看,来那度胺的疗效并不输于万珂,这是来那度胺批准为一线的主因)。 万珂和来那度胺疗效对比 万珂和来那度胺治疗多发性骨髓瘤都需要联合地塞米松或马法兰+泼尼松一起用药,在初治患者中, 万珂+马法兰+泼尼松方案的PFS是18.3个月,(说明书:), OS: 56.4个月 来那度胺+地塞米松方案的PFS是25.5个月, OS是58.9个月。 疗效数据均来自各自的临床试验,不过来那度胺和万珂之间的并没有头对头的试验,因此数据仅供参考,来那度胺和万珂各自的临床试验均是与马法兰+泼尼松,或马法兰+泼尼松+沙利度胺做为参照样本,与过去的马法兰+泼尼松,或马法兰+泼尼松+沙利度胺的疗法比较,来那度胺和万珂方案均能显著提高疗效,从疗效上看来那度胺和万珂两款产品其实都差不多的,不过国内仍然维持来那度胺作为二线用药。 注: 1. 万珂的临床数据来自万珂官网处方信息(说明书):http://www.velcade.com/files/PDFs/VELCADE_PRESCRIBING_INFORMATION.pdf 2. 来那度胺临床数据来自瑞复美官网处方信息和美国新基医药官网:http://ir.celgene.com/releasedetail.cfm?releaseid=896912,http://media.celgene.com/content/uploads/revlimid-pi.pdf 来那度胺和万珂副作用 来那度胺和万珂副作用类似,常见的副作用有: 腹泻,贫血,便秘,外周水肿,中性粒细胞减少症,疲劳,背痛,恶心,乏力和失眠。 总体来看,来那度胺和万珂副作用都是耐受的,总体副作用比较轻,比化疗相对要好 来那度胺+万珂+地塞米松的新疗法 既然来那度胺和万珂对于多发性骨髓瘤患者治疗各家都通过各种临床实证明均能有显著疗效,那么来那度胺和万珂一起联合使用会不会疗效更好?我猜测这种想法在来那度胺和万珂好后不久就有很多研究工作者就有提出,现在终于证实了,在最新的来那度胺+万珂+地塞米松的方案用于治疗多发性骨髓瘤的临床试验当中显示,来那度胺+万珂+地塞米松的组合方案的疗效比单独使用来那度胺+地塞米松方案还要好,总体反应率达到100%,PFS长达 43个月,OS长达75个月! (印度NATCO制药推出的印度版硼替佐米,价格实惠)   来那度胺和万珂的治疗费用及仿制药 万珂一个疗程5万左右,4个疗程20万,9个疗程50万,来那度胺同样是高价药,以25mg一瓶为例,21粒一瓶就要5.9万元,来那度胺一般需要长期服用,直到疾病进展,这是一个无底洞,如果要万珂和来那度胺一起用,那就真无法想像了。 关于仿制药价格 硼替佐米和来那度胺在印度均有仿制药,印度NATCO制药先后推出了仿制版印度来那度胺和硼替佐米,印度来那度胺和硼替佐米价格与正版就天差地别了,只要区区千元费用能覆盖一个疗程,但价格便宜并不代表劣质,印度NATCO制药是印度排名前十的药企,NATCO制药上市的产品线中除了这两款药外,还有很多知名药物已经得到国内患者的认可,如肺癌的易瑞沙、慢粒的格列卫等等,都是长期需要使用的药物。

印度泊马度胺与来那度胺有何不同?泊马度胺能直接替代来那度胺吗?

(印度NATCO制药推出的来那度胺和泊马度胺) 泊马度胺在2013年就已通过FDA批准上市,至今也有4年历史,但泊马度胺被患者知之甚少,一个原因是多发性骨髓瘤患者能用的药还有不少,如现在国内认为是一线的硼替佐米即万珂,还有也在国内上市了的来那度胺,用在多发性骨髓瘤效果都很好,患者会有一个相当不错的疗效,泊马度胺好像被人遗忘了一样,当然还有一个重要的原因是泊马度胺在国内并没有上市,因此患者了解的信息也不多。 但最近印度泊马度胺上市了,而且是印度NATCO这样的药企推出的仿制泊马度胺,与印度来那度胺一样,NATCO制药推出的印度泊马度胺性价比高,于是患者又多了一个选择,关注泊马度胺的人们也越来越多,很多还是很了解泊马度胺的患友就会问泊马度胺和来那度胺有什么区别? 泊马度胺和来那度胺的区别 泊马度胺和来那度胺都是度胺系列或者说是沙利度胺衍生的产品,通过优化沙利度胺获得了副作用更小,疗效可以说比沙利度胺好100倍的来那度胺,还有最新的泊马度胺, 沙利度胺—> 来那度胺-->泊马度胺 以上是三款度胺产品的迭代关系,目前来那度胺是主流,泊马度胺是个来那度胺的下一代产品,来那度胺和泊马度胺的原研药都来自美国新基,可以看出美国新基要在多发性骨髓瘤药物市场上占据主导。 (来那度胺在国外已经是一线治疗用药) 通过以上分析可以看出首泊马度胺和来那度胺的区别,首先他们“出生”的时间不同,导致使用的方法不同,目前来那度胺在国外如美国FDA已被批准用于一线治疗,也就是首次检测到多发性骨髓瘤的患者即可使用来那度胺治疗(可参见此链接:http://ir.celgene.com/releasedetail.cfm?releaseid=896912),来那度胺和硼替佐米同为一线,不过在国内目前来那度胺仍然作为二线来用,一般是先用硼替佐米,之后再用来那度胺口服治疗。而泊马度胺则算是三线,目前FDA批准的泊马度胺适应症也是经硼替佐米或来那度胺治疗失败后的用药,而暂不推荐泊马度胺用于二线或一线。 另外一方面来那度胺的适应症除了多发性骨髓瘤外,还可用于骨髓异常增生综合征和套细胞淋巴瘤, 来那度胺适应症: 多发性骨髓瘤(MM); 骨髓异常增生综合征(MDS); 套细胞淋巴瘤(MCL); 而泊马度胺目前的适应症仅为多发性骨髓瘤。 来那度胺的用量也与泊马度胺不同,来那度胺的剂型一般10mg, 25mg (如印度NATCO的来那度胺就有4种分别是5mg, 10mg, 15mg, 25mg),患者需要根据肾功能情况选择不同的剂量;而泊马度胺有比较固定的剂量,推荐剂量是4mg每天一次,来那度胺和泊马度胺的治疗周期一样,同是以28天一个周期,前21天用药,也就是用3周停1周。 还有一个好消息是有临床研究用泊马度胺与目前最新的免疫治疗药物PD-1(如派姆单抗)联合来治疗多发性骨髓瘤患者,疗效是出奇的好!由于免疫治疗药物的特性PD-1等药物正在临床或应用于多种肿瘤疾病,都取得了非常好的效果,不过PD-1价格还很昂贵,并不是普通患者能承担得起。 总之作为来那度胺的升级产品泊马度胺,还是可以看出美国新基对于泊马度胺的期待,也就是最终接来那度胺的使命,继续为多发性骨髓瘤患者或者类似疾病患者服务,虽然美国新基在试图“霸占”多发性骨髓瘤用药市场,但仍然希望美国新基开发出更多更好的药品,让多发性骨髓瘤患者彻底治愈这一疾病。 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

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特罗凯、易瑞沙、凯美纳三款肺癌EGFR靶向药疗效比较

近年来,涉及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的各类研究层见叠出,证据亦越来越多。各类指南推荐的TKI治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二、三线治疗,一线治疗甚至维持治疗,由此推断极大比例的晚期NSCLC患者在其治疗过程中的某个阶段必然会接受EGFR-TKI治疗。当然,个指南也明确指出,接受EGFR-TKI治疗的患者在治疗前需做EGFR基因检测,EGFR阳性患者才能从中受益,并且不同的突变类型对EGFR-TKI的敏感度也有所差异。 作为患者,在确定EGFR阳性的情况下应当如何选择EGFR抑制剂药物呢?他们之间有何区别?医生为何推荐我用其中的一种?笔者是药物研发人员,在这里对常见的特罗凯(厄洛替尼)、易瑞沙(吉非替尼)、凯美纳(埃克替尼)做个简单的比较和分析。 一、药物化学结构 三药均有相同的喹唑啉母环,埃克替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的开环与闭环,上市最早的是易瑞沙,其次是特罗凯和凯美纳。如下图所示: 二、药代动力学 血药浓度与药效的关系呈线性相关,随着血药浓度增加,药效也逐渐增强。达到同样血药浓度厄洛替尼剂量为150mg,埃克替尼为375mg,吉非替尼为1000mg 。 厄洛替尼半衰期是埃克替尼的6倍,每天仅需服药一次,埃克替尼每天需服用三次。推荐剂量下,厄洛替尼治疗浓度是吉非替尼的4倍,并优于埃克替尼,谷底浓度也最高。埃克替尼峰谷浓度波动大,血药浓度不稳定。 厄洛替尼较吉非替尼生物利用度高(F值)。时量曲线下面积(AUC)是表示药物吸收入血液循环量的最好指标。厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍。 厄洛替尼在每日口服150mg时有最高血浆浓度,而150mg厄洛替尼与700mg吉非替尼有相同药物动力学。 IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力,即诱导能力越强,该数值越低。厄洛替尼IC50值最低,诱导能力最强,疗效作用更好。如下图所示: 三、临床疗效 从临床研究的的数量上来看,上市较早的厄洛替尼和吉非替尼一线,二线,维持等研究多,而上市较晚的埃克替尼仅有二线ICOGEN研究。如下图所示: 厄洛替尼临床实验数量是吉非替尼2倍,结论相对更全面可靠。在一线治疗晚期NSCLC患者上,厄洛替尼较吉非替尼有一定优势。埃克替尼目前在此方面并无相关一线研究。 在台湾晚期非小细胞肺癌易瑞沙和特罗凯的比较的多中心逆溯型研究中, 1122个患者入组,其中厄洛替尼组407人,吉非替尼组715人。该研究表明,厄洛替尼组生存优于吉非替尼组。厄洛替尼组和吉非替尼组的疾病控制率分别是65.8% 和58.9%(P=0.025);厄洛替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期分别是4.6月和3.6月(P=0.027);厄洛替尼组和吉非替尼组的中位总生存期分别是10.7月和9.6月(P=0.013)。 在埃克替尼vs吉非替尼III期临床双盲对照试验(ICOGEN试验)中,埃克替尼与吉非替尼疗效相似,埃克替尼在PFS、ORR、OS及不良反应上均优于吉非替尼。如下图所示: 四、不良反应及价格 三药的不良反应类似,包括皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等,不良反应严重程度从高到低依次为特罗凯、易瑞沙、凯美纳。 从每月服用费用比较,从高到低依次为特罗凯(每月费用约2万)、易瑞沙(每月费用约1.6万)、凯美纳(每月费用约1.2万)。 五、总结及思考 平均9个月左右,EGFR-TKI治疗即会出现耐药迹象,患者耐药后疾病往往迅速进展。因此,EGFR-TKI耐药是一个非常棘手的,也迫切需要解决的临床问题。 随着研究的深入,EGFR-TKI耐药的分子机制逐渐清晰,越来越多的针对肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐进入临床。 被称为EGFR-TKI第一耐药机制的T790M突变耐药研究甚多,2014年的ASCO会议也发表了针对T790M突变耐药药物AZD9291、CO-1686的研究成果,这些药物预计在2016年可以上市。 另一种耐药机制就是C-Met,目前关于C-Met抑制剂的I期临床研究已经启动,疗效明确,在未来的II期临床中,将特异选择C-Met扩增或者高度表达的患者,预期C-Met抑制剂的有效率会达到40%以上。 此外,KRAS突变耐药也引起关注。KRAS是EGFR通路下游的效应因子,突变型KRAS基因编码异常的蛋白会促进肿瘤细胞的生长和扩散,且不受上游EGFR信号影响。目前关于KRAS抑制剂药物安卓健(Antroquinonol)的II期临床研究也正在进行中,安卓健作为全球针对RAS基因唯一在研靶向药物,该试验吸引了全球医学界的关注。 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

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