Wednesday, August 21, 2019

ROS1融合突变与可用的靶向治疗药物及耐药分析

ROS1基因也是肺癌中经常被提及的基因突变,但是其突变频率并不是特别高。另外很多患者和家属没有分清楚ROS1的突变形式,很多不靠谱的基因测序公司,对于ROS1基因上一个位点的突变都解析是药物敏感突变,对患者的靶向用药产生了极大的干扰。本文注重对ROS1的基因突变形式、对应的靶向药物做一次系统梳理。 1、认识ROS1基因和其突变 ROS1基因的重排最开始是在人脑胶质瘤细胞系里被鉴定出来,后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1基因的重排,如胆管癌、卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌,其中在非小细胞肺癌里的突变频率为1%-2%。ROS1基因可与多个基因发生融合突变,其中最主要的融合伴侣是CD74,(见下面图片),ROS1与其他基因发生融合时,一般会保留激酶结构域,而且在断裂点上较为保守。ROS1的重排导致激酶持续激活,上调SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK信号通路,导致细胞持续增殖,肿瘤发生。 图1:非小细胞肺癌中ROS1基因的融合形式 上图是ROS1基因的融合形式,左侧的绿色部分为ROS1的酪氨酸激酶结构域,蓝色部分为跨膜结构域。右侧部分是报道的与ROS1发生融合变异的基因和其频率。由于存在多种基因可能与ROS1基因发生融合,因此在选择检测ROS1的变异时,需要着重技术原理,避免漏检。检测ROS1突变的技术有FISH(原位免疫荧光杂交)、RT-PCR(逆转录PCR)、IHC(免疫组化)和新一代测序(NGS)。目前FISH是ROS1融合的金标准,通过红色和绿色荧光探针标记ROS1基因两端,如果ROS1基因没有发生断裂,那么红绿荧光凑在一起表现为黄色荧光信号。如果ROS1基因中间发生了断裂,则可以观察到红色荧光、绿色荧光信号的分离,如果大于15%的肿瘤细胞呈现出这种分离信号,则判断为ROS1基因融合突变阳性。 图2:FISH检测ROS1基因的重排 需要认识到任何检测技术都不是完美的,FISH的优势是可以检测石蜡切片组织(FFPE),这是RT-PCR不能具备的,RT-PCR对样本的RNA要求较高,需要新鲜的组织样本提取RNA才能进行逆转录。另外FISH还可以检测一些未知的融合突变,即不需要知道ROS1基因的融合伴侣是谁,只要ROS1发生分离了就行。缺点是手续繁琐、对试验员的操作要求较高。另外FIG基因在ROS1上游134kb处,因此FIG-ROS1的融合形式在荧光信号分离上不是很好判断。最关键的是FISH不能提供出和ROS1发生融合的伴侣基因是什么,是否有生物学和临床的意义。 RT-PCR因为需要之前设计引物,所以不能检测未知的融合突变形式。对样本的RNA要求较高,石蜡标本里RNA降解很严重。因此如果您的检测报告表明是RT-PCR检测的融合突变,而您的标本是石蜡标本,那么就需要注意是否存在假阴性的情况,不管是ALK或者ROS1以及RET都是这种情况。RT-PCR的优势是快速、样本需求量少。 ROS1的免疫组化检测特点是简单,易操作。但是对抗体的要求较高,另外易受到染色背景、判读标准的影响,也有很多地方亟待提升。总之对于ROS1基因的融合突变,最好使用两种以上的检测技术进行相互验证,没有一项技术是可以做到100%的承诺的保证的,但是对于患者来说,漏检因为所有的希望。 2、ROS1的患者和病理特点 ROS1融合突变是非小细胞肺癌的一个亚型(突变频率1%-2%),ROS1的患者群与ALK突变的患者拥有一些共同的特征,患者的特点是年轻、非吸烟、亚裔、进展较快。尽管ROS1融合突变也在肺大细胞癌、鳞状细胞癌里被鉴定出来过,但是ROS1主要是存在于肺腺癌中。 ROS1基因与其他驱动基因突变是不共存的,一项涵盖1073个样本的研究表明ROS1与EGFR、ALK等突变互斥,没有发现他们共同存在。一项涵盖556个患者的研究也表明,使用免疫组化IHC检测ALK和ROS1,没有发现二者共存。后续有报道研究两名ROS1阳性的患者发现了EGFR突变,分别是L858R和19号外显子缺失突变。但是这些为个别案例,总体上肿瘤的驱动基因都是互相排斥的,因为肿瘤也不需要两种驱动基因驱动其增殖。 3、治疗ROS1阳性的克唑替尼 由于ROS1突变与ALK的相似性,研究者很容易想到使用ALK的抑制剂去尝试治疗ROS1的突变。2014年公布的临床研究数据表明,50名患者每日两次口服250mg克唑替尼,客观应答率(ORR)为72%,包含3例患者完全缓解(CR),33例患者部分缓解(PR)。相比ALK突变,ROS1患者使用克唑替尼的反应持续时间更长,达到17.6个月,中位无进展生存期(PFS)为19.2个月,因此专家推出克唑替尼对ROS-1的抑制要强于ALK,而且ROS1阳性突变的患者预后相对较好。 美国FDA于2016年3月11日批准将克唑替尼用于治疗ROS1突变的转移性非小细胞肺癌患者。也是第一个FDA批准的ROS1阳性的靶向药物。但是克唑替尼治疗ROS1阳性的患者也不可避免为会产生耐药,这些耐药原因包含ROS1基因上的一些点突变,如G2032R、L2155S、L2026M、G2101A、K2003I、L1951R等。其中ROS1的G2101A、L2026M和G2032R的肿瘤细胞系对Foretinib敏感,但是L2155S对于Foretinib仍然耐药。G2032R和L2155S细胞系对TAE684也是不敏感的。除去这两个药物外,卡博替尼(XL184)展示出与部分耐药位点的疗效,如图3,ROS1阳性克唑替尼耐药后的L2026M、L1951R和G2032R可以被卡博替尼所解决,对于ROS1阳性的患者来说这算是一个好的事情,虽然这些是细胞系的研究,但是希望还是有的。这些需要着重注意,基因检测报告需要仔细查询是否有这些耐药位点,这些耐药位点的释义和相应的意义。   图3:ROS1的G2032等突变对卡博替尼敏感 ROS1患者在克唑替尼使用的另一个耐药机制是EGFR的代偿性高表达(表达量为2.6倍),这个在肿瘤细胞系中获得了验证,同时使用EGFR的靶向药物吉非替尼或西妥昔单抗联合克唑替尼,可以起到协同抑制的作用(见图4)。 图4:克唑替尼联合达克替尼或阿法替尼,可控制部分ROS1患者的耐药 但是问题是,假如EGFR的高表达也确实是一部分ROS1患者的耐药原因,什么时候对患者进行检测呢,使用什么样本检测。检测的灵敏度和特异性如何? 钙粘附蛋白E表达量丢失,波形蛋白和人纤维连接蛋白表达增加是另外一种ROS1阳性患者对克唑替尼耐药的原因。这导致细胞形态,以及细胞之间的粘附力出现改变。 图5:一些蛋白表达降低或升高也影响ROS1患者对克唑替尼的敏感性 另外也有文献报道KRAS、NRAS等也对ROS1阳性的患者使用克唑替尼耐药,从肿瘤细胞的进化考虑,ROS1对克唑替尼的耐药原因会是比较复杂的,也比较难以预测。因此究竟是什么原因耐药,一定要彻底进行检测明确。推荐什么类型的靶向药物,必须有一定的文献或临床数据支持。 4、其他ROS1融合阳性的靶向药物 ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性,因此ALK的抑制剂很多是可以用于ROS1的治疗的,克唑替尼这个药物也就是这么误打误撞地搞出来的。其他的ALK抑制剂是否也可以呢?答案是有抑制效果但不都是。 图6:ALK抑制剂对ROS1-CD74融合基因的抑制情况 在图1上我们可以知道CD74是ROS1的主要融合伴侣基因,所以表达该融合基因的细胞系被用来测试ALK的抑制剂。从图6我们可以看出,克唑替尼、色瑞替尼(LDK378)、AP26113对ROS1-CD74的抑制效果很不错。ASP3026具有中度的抑制效果,艾乐替尼(CH5424802)没有显示出具有抑制活性,这个是为主要注意的,因为艾乐替尼在ALK中和克唑替尼的头对头临床试验效果很好,但是这并不能完全复制到ROS1阳性的患者上,最起码不能复制到CD74-ROS1的融合突变的患者上。 很多病友都熟悉3922这个ALK抑制剂,有资料称这个药物对于ROS1的抑制力度比克唑替尼强几十倍。我们查询了很多的文献,终于找到了一篇3922对ROS1的报道,给大家呈上。 图7:不同ALK抑制剂对ROS1的抑制活性,3922最优 从图7中我们可以再次了解ALK抑制剂对ROS1突变的抑制活性,其实3922(劳拉替尼Lorlatinib)可以说是一骑绝尘。当然在这里我们再一次看到艾乐替尼对ROS1抑制不力,这个是需要着重注意的,不是所有的ALK抑制剂对ROS1都能起到好的抑制效果。 对于ROS1突变导致的克唑替尼耐药,体外实验表明3922可以ROS1基因上的G2032R突变、G2026M突变具有抑制效果。在动物模型的体内实验上,3922对于FIG-ROS1、CD74-ROS1和存在G2032R耐药突变的CD74-ROS1都具有抑制活性。另外对于FIG-ROS1阳性胶质母细胞瘤的老鼠上也展示出抑制效果。这里需要注意ROS1有多个耐药突变,目前报道的是其中两种是可以用3922控制的,当然这是动物实验,后续仍需要进行跟踪了解。 结语: 我们就本帖进行一次重点总结: ROS1的突变频率不是很高,在非小细胞肺癌里的频率仅为2%左右,但是目前有靶向药物克唑替尼批准。需要明确的是ROS1的突变形式是与其他基因发生融合。但是ROS1本身会产生一些耐药突变对克唑替尼耐药,这些耐药位点可以被其他靶向药物所解决,如卡博替尼、3922等。目前ROS1在其他癌种也有发现,但是跨癌种用药的疗效如果目前没有较为全面的报道,有胶质母细胞瘤脑的ROS1阳性老鼠对3922敏感。其他癌种如果检测出来ROS1阳性,且没有获准的靶向药物,跨癌种用药也是可以考虑的。 关注微信tarre-dina了解更多克唑替尼相关信息和医学知识 编者:翱宇 参考文献; 1、Kurtis D. Davies, et al., Clin Cancer Res. 2013 August 1; 19(15): 4040–4045. 2、Gainor JF, et al., Oncologist. 2013;18(7):865-75. 3、Song A,et al.,Clin. Cancer Res. 21, 2379–2387(2015). 4、Katayama...

MEKINIST曲美替尼(trametinib)使用说明书|曲美替尼用法用量

MEKINIST曲美替尼(trametinib)使用说明书 这些重点不包括安全和有效使用MEKINIST曲美替尼需所有资料。请参阅MEKINIST曲美替尼完整处方资料。 MEKINIST曲美替尼®(trametinib)片, 为口服使用 美国初次批准: 2013 最近重大变化 适应证和用途(1.2, 1.3) 06/2017 剂量和给药方法(2.1) 06/2017 警告和注意事项(5.3) 02/2017 警告和注意事项(5.1, 5.2, 5.4, 5.5, 5.7, 5.8, 5.9, 5.10) 06/2017 适应证和用途 MEKINIST曲美替尼是一种激酶抑制剂当被一种FDA-批准的检验检测到,适用为有BRAF V600E或V600K突变一种单药或转移黑色素瘤为有不能切除患者的治疗。(1.1) MEKINIST曲美替尼是适用, 与达拉非尼联用,为有以下患者的治疗: ● 不能切除或转移黑色素瘤当被一种FDA-批准的检验检测到。有BRAF V600E或V600K突变(1.1) ● 转移非小细胞肺癌(NSCLC)当被一种FDA-批准的检验检测到有BRAF V600E 突变。(1.2) 使用的限制: MEKINIST曲美替尼是不适用为以前用BRAF-抑制剂治疗已进展黑色素瘤患者治疗。(1.3) 关注微信tarre-dina了解更多曲美替尼相关信息和医学知识 剂量和给药方法 ●    ...

ALK靶向新药艾乐替尼PFS:34.8个月创历史!艾乐替尼将肺癌转为慢性病?

 (艾乐替尼Alecensa) 将癌症变成慢性病,不是梦; 艾乐替尼更新临床数据,中位无进展生存期34.8个月,开创靶向治疗新时代   靶向药物的出现,是肺癌治疗史上的重大突破。具有特定驱动基因突变的患者,可以不选择化疗药,使用靶向药获得更好的治疗效果;这些靶向治疗极具“针对性”,不同类型的患者会有不同的“境遇”。 因此,确诊肺癌之后,进行基因检测非常必要。 如果患者有EGFR突变,可以用易瑞沙/特罗凯/泰瑞沙等药物,有效率60%-70%;如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题,也有不错的靶向药,比如克唑替尼/LOXO292等。   另外,还有一部分患者更特别,他们都有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起,我们称之为ALK基因融合(简称ALK+),大约占肺癌患者的5%,更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。       ALK+:癌症中的钻石突变   ALK+患者真的很特别,每天只需吃两次药,就跟治疗高血压/糖尿病一样简单,就能获得不错的效果,一些特别“幸运”的患者,肿瘤可能就“吃没了”。   因此,有人称ALK+是癌症中的钻石突变。罹患癌症当然是不幸的,但有ALK+算是不幸中的“万幸”了。    第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%,效果还是不错的。但它有两个缺点: 一是控制不了脑转移,很多患者使用一段时间之后,脑子里会长肿瘤,这可不是闹着玩的,治疗手段少不说,患者的预后也是非常差; 二是容易耐药,不少患者用药一年左右,肿瘤就会卷土重来。   所以,在这种情况下,科学家们持续在研发新一代的ALK抑制剂,比如咚咚曾多次介绍过的这个新一代ALK抑制剂——Alectinib(中文名:艾乐替尼)。   据大型三期临床试验数据显示:针对ALK+的肺癌患者,确诊后直接使用艾乐替尼比克唑替尼好很多,有效率高达80%-90%,无进展生存时间更是创造了晚期肺癌治疗史上的新高度。     艾乐替尼:提高三倍无进展生存期,有效预防与治疗脑转移     在今年6月召开的2018年ASCO年会上,研究人员更新了ALEX研究的结果,这是一个全球多中心的三期临床试验,主要目的是比较艾乐替尼跟克唑替尼到底谁的效果更好。研究从2014年就开始,共纳入303位初诊的ALK+非小肺癌患者:152位接受艾乐替尼,口服600mg,每天两次;151位接受克唑替尼,口服250mg,每天两次。   中位PFS近三年, 长期生存不是梦   经过两年随访,艾乐替尼组的中位无进展生存期(PFS)历史性的达到了34.8个月,而克唑替尼组只有10.9个月,艾乐替尼提高了足足3倍的无进展生存期,这意味着50%的癌症患者可以轻轻松松实现近3年的无进展生存,就是跟正常人一样生活。具体数据如下图:       对于大部分靶向药物来说,中位无进展生存期大多在10-12个月;人尽皆知的“肺癌神药”-奥希替尼一线用于EGFR突变的肺癌患者,PFS达到18.9个月;而艾乐替尼的PFS历史性的达到了34.8个月,接近三年,这绝对开创了一个新时代,也意味着“把晚期肺癌变成慢性病”,再也不是遥不可及的梦想,已经成为现实。   戴顶“安全帽”,全副武装上战场   脑转移是肺癌最常见的转移部位之一,也是最令人闻风丧胆的转移。一方面脑转移会加重患者的负担,造成头痛、呕吐等症状,甚至会影响认知功能和行为能力;另一方面,脑转移患者的生存时间也会大大缩短。既往流行病学数据告诉我们,ALK+患者更易发生脑转移。   所幸我们观察到艾乐替尼具有很好的脑组织保护作用。ALEX研究中,艾乐替尼组颅内进展(包括原有脑转移灶进展或新发脑转移)的发生率显著低于克唑替尼(12%对比45%);在基线时不存在脑转移的患者中,统计一年时间,艾乐替尼组仅4.6%的患者会发生脑转移,而这个数字在克唑替尼组有31.5%之多!换句话说,艾乐替尼延缓了脑转移的发生,相当于给患者戴了一顶“安全帽”,使更多患者免于这种致命痛苦的折磨。   对于那些不幸在基线时就已经存在脑转移的患者,也无需过于悲观,因为艾乐替尼同样可以有效地治疗脑转移。在ALEX研究中,艾乐替尼组的PFS达到了27.7个月,几乎是克唑替尼组(7.7个月)的4倍!具体如下图:     有效率82.9%,绝大部分患者肿瘤缩小超过50%   在缓解率方面,艾乐替尼组的肿瘤总体缓解率达到了82.9%,高于克唑替尼组的75.5%。 另外,艾乐替尼的优势不仅仅体现在比例的升高,肿瘤缓解的程度也大幅提升。来自研究中的数据显示,艾乐替尼组超过90%的患者肿瘤缩小超过50%,近半数的患者肿瘤缩小超过75%。     把握生命的长度,提升生命的宽度   对于任何一种药物,患者都会关注副作用情况,毕竟除了治病,我们还得生活。一个好的抗癌药最好是有效率高而副作用又小,可以保证患者的高质量生活。   艾乐替尼组的患者发3-5级副作用的比例是45%,而克唑替尼组的比例是51%。说明使用艾乐替尼发生严重副作用的比例相对更小一些。   总结一下,相比于第一代药物克唑替尼:新一代ALK抑制剂艾乐替尼的历史性地创造了34.8个月的无进展生存期,而且有效率更高,肿瘤缓解程度更大,同时还能有效治疗和预防脑转移,并且具有更好的安全性与耐受性。     就目前而言,对于ALK+的肺癌患者,艾乐替尼无疑是更好的选择     对于国内“幸运”的钻石突变患者来说,一个重要的问题是何时能用上这种“神药”。据悉,目前艾乐替尼已经在国内递交了上市申请,并在今年3月底进入了优先审评,相信很快就能在中国上市,造福国内的肿瘤患者。   当然,最最最最重要的问题是价格,希望这种救命药物可以尽快纳入医保,让更多的患者用得起。     参考文献: Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP. J...

XL-184卡博替尼骨转移用药|184可联合AZD9291可用于处理易瑞沙耐药和骨转移

(XL-184卡博替尼) XL-184是什么?XL-184是肿瘤靶向药卡博替尼(Cabozantinib)在研发时期的研发代号,卡博替尼是exelixis研发的抗肿瘤药,FDA已批准卡博替尼用于甲状腺癌,肾癌等,还有其它肿瘤疾病的试验正在进行。 除此之外XL-184卡博替尼不只是治疗甲状腺癌,肾癌等肿瘤疾病,XL-184卡博替尼的二期临床试验发现卡博替尼对于多种肿瘤骨转移都有非常好的疗效,比如在68例骨转移患者中,59例骨转移缩小或消除。包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤在内的患者,骨扫描显示转移病灶部分或完全消失,并且在治疗6周后即可得到改善。 因此XL-184卡博替尼常被医生用于肿瘤的骨转移患者,在肺癌领域,通过肺癌在进展期会出现肿瘤的转移,如骨转、脑转等,骨移转代表肿瘤疾病的进展,通常是在药物产生耐药时出现,也就是当前使用的药品无法控制疾病。肺癌常见的靶向药有易瑞沙、特罗凯等,另外还有二代、三代用药,如2992阿法替尼、最新的如AZD9291(商品名Tagrisso), 患者使用易瑞沙耐药可能会产生骨转移,易瑞沙对此患者可能已经失效,那么最好的办法就是更换其它药品,如更换特罗凯,或二代、三代用药,特罗凯与易瑞沙属于同一时期的药品,只是强度比易瑞沙大,可能一定程序上缓解易瑞沙耐药,但效果仍然不大,在二代、三代用药还未出现时曾有使用特罗凯联用XL184来处理易瑞沙耐药加骨转移的患者,后来出现二代2992阿法替尼,又使用阿法替尼联用XL184治疗易瑞沙耐药和骨转移,现在最新的治疗方案是AZD9291+XL-184,一方面AZD9291用于处理易瑞沙的耐药问题,AZD9291对于易瑞沙耐药问题效果很好,但对付骨转移仍然要用到XL-184卡博替尼,所以通过AZD9291联合XL-184能很好的解决易瑞沙、特罗凯耐药和骨转的患者。

新一代的肺癌ALK抑制剂穿透血脑屏障:Brigatinib布加替尼介绍

新一代的ALK抑制剂Brigatinib布加替尼能够穿透ALK阳性NSCLC患者的血脑屏障,取得较好的颅内疗效。近期,《JCO》发布的一项研究,探索性分析了Brigatinib布加替尼 I/II期研究和II期ALTA研究中,基线合并脑转移患者的疗效,结果显示Brigatinib布加替尼用于既往接受过克唑替尼治疗的,合并脑转移的ALK阳性NSCLC患者,可以取得较好的颅内ORR(53%-67%),持久的iPFS(14.6-18.4个月)。《JCO》杂志特邀美国斯坦福大学医学院的Jeffrey R. Zweig和Joel W. Neal对这一研究进行述评。 近年来,ALK阳性晚期NSCLC的治疗进展非常迅速。2007年,ALK重排基因发现,其中NSCLC患者中的发生率约为3-7%,2011年,美国FDA批准克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC。虽然克唑替尼疗效显著,但患者在用药9-12个月后会出现耐药,后续为克服克唑替尼耐药,3个二代ALK抑制剂陆续获批:色瑞替尼(2014年)、阿雷替尼(又称艾乐替尼)(2015)和Brigatinib布加替尼(2017)。此外,色瑞替尼和阿雷替尼还分别获批用于初治ALK阳性NSCLC。其他正在研究的三代ALK抑制剂包括lorlatinib(劳拉替尼)和ensartinib,用于既往接受过多线ALK抑制剂治疗的患者仍然有效。 尽管在ALK抑制剂的研发上,我们取得了众多的进展,但对于ALK阳性的NSCLC,中枢神经系统(CNS)一直是肿瘤细胞的避难所,约30%的初治患者合并脑转移,接受克唑替尼进展后的患者,60%合并CNS转移。因为颅内空间有限、炎症和柔脑膜转移和放疗毒性等,CNS转移会严重影响患者的生活质量和生存。色瑞替尼和阿雷替尼用于ALK阳性患者一线治疗可以延缓CNS转移的发生,此外,在克唑替尼耐药后的患者也能很好的控制CNS疾病。在所有获批的二代ALK抑制剂中,Brigatinib布加替尼是第一个用于克唑替尼耐药患者中能取得12个月PFS的药物,因此,Brigatinib布加替尼的颅内疗效成为大家关注的热点。 近期在《JCO》杂志上,Camidge教授等发表的一项探索性分析,入组了Brigatinib布加替尼 I/II期研究和II期ALTA研究中,基线合并脑转移患者的疗效,研究中患者接受Brigatinib布加替尼 90mg/天或180mg/天(首剂90mg/天)治疗。在I/II期研究和ALTA研究中,分别纳入50例和153例基线合并脑转移的患者,其中50-60%的患者既往接受过靶向放疗,此外,ALTA研究中70%的患者既往接受过全脑放疗。研究者评估了颅内ORR和颅内PFS(iPFS),要求颅内转移灶的大小>=10mm才可以进行疗效平均,因此I/II期研究和ALTA研究中分别只有15例和59例患者可评估疗效。在I/II期研究中,15例患者颅内靶病灶既往接受过放疗,未确认进展,接受Brigatini布加替尼b治疗确认的颅内ORR为53%,iPFS为14.6m;在ALTA研究中,要求接受过放疗的颅内靶病灶进展,结果显示,接受Brigatinib布加替尼 90mg/天治疗的26例患者,颅内ORR为46%,iPFS为15.6m;接受Brigatinib布加替尼 180mg/天治疗的18例患者,颅内ORR为67%,iPFS为18.4m。基于上述结果可以看出,无论患者既往是否接受过克唑替尼治疗,Brigatinib布加替尼 均可以很好进入CNS。 现阶段已经有多个可及的ALK抑制剂,上述研究结果如何转化到我们的临床实践呢?在克唑替尼耐药的患者中,可以取得67%的ORR和18.4个月的iPFS,尤其强烈支持Brigatinib布加替尼 180mg/天用于合并脑转移的患者。此外,大多数患者对Brigatinib布加替尼的耐受性好,最常见不良事件(AE)包括恶心、腹泻、头痛和咳嗽,以及9%的早期肺毒性,此外,对于有症状的脑转移患者,未观察到额外的毒性。对比其他两个获批的二代ALK TKI,色瑞替尼和阿雷替尼,基于CNS可测量病灶的ORR,Brigatinib布加替尼可以取得相似的颅内疗效,见下表1。当然,我们不能横行对比不同研究的回顾性数据,因为研究的纳入标准不同,且患者的既往放疗史也存在差异。截至目前,尚无前瞻性的研究头对头比较了不同二代ALK TKI。其他的ALK抑制剂,如Lorlatinib(劳拉替尼)和Ensartinib,可能也能取得有意义的CNS疗效,但目前数据有限。总体而言,所有这些研究中,CNS病灶可评估的患者数目有限,研究入组的多数患者未合并脑转移或CNS转移病灶不可测量,因此,这些研究结果在临床实践中仅适用于一小部分患者。 表1. ALK TKI用于CNS转移患者的疗效总结 鉴于Brigatinib布加替尼以及其他二代或三代ALK TKI可以很好的穿透血脑屏障,对于ALK阳性的CNS转移患者,全脑放疗或SRS是否可以推荐进行或完全避免?毫无疑问,全脑放疗相比于SRS,会增加患者后续认知功能障碍的风险。研究显示,单纯SRS治疗癌症相关的脑转移,可以显著延长患者的总生存,控制CNS转移病灶,且副作用低,在治疗5-10个<3cm的转移灶时疗效不劣于2-4个转移灶。但在ALTA研究中,70%的患者既往接受过全年放疗,因此很难观察到采用Brigatinib延迟全脑放疗的疗效。尽管有可测量脑转移灶,且既往未接受过放疗的患者,也显示出相似的ORR,但是这部分患者的人数较少,很难外延到真实世界中的患者。 有意思的是,我们可以通过ALK TKI一线治疗的数据寻求一些间接证据,ALEX研究显示,相比于克唑替尼,一线阿雷替尼可以显著延长PFS接近24个月。在ALEX研究中,12个月的CNS进展发生率,阿雷替尼组和克唑替尼分别为9.4%和41.4%。在43例基线有可测量CNS病灶的患者,阿雷替尼治疗的CR率为38%,中位颅内疗效持续时间为17.3个月,而克唑替尼组的CNS ORR仅为50%,CR率为5%,中位颅内疗效持续时间为5.5个月。阿雷替尼更卓越的CNS疗效,使得其成为基线合并CNS转移患者的一线优选,此外,其在所有人群中均能显著延长PFS,且耐受性更好,因此已经推荐作为ALK阳性患者一线治疗的最优选择。目前,已经有多项新一代ALK抑制剂(Brigatinib布加替尼,Ensartinib和Lorlatinib劳拉替尼)对比克唑替尼用于一线治疗的研究正在进行,期待这些药物能够预防疾病进展时的CNS转移。 基于上述证据,对于基线合并脑转移的患者,二代ALK TKI已经成为一线标准治疗。但是我们可以推迟放疗吗?在EGFR突变的患者中,初治EGFR突变且合并脑转移的患者,可以常规接受EGFR TKI治疗,不需要放疗。但近期一项回顾性研究提示,联合SRS甚至是全脑放疗,相比于单纯TKI治疗可以带来生存获益,尽管这一研究结果是否能够真正改变临床实践,目前尚未可知。在靶向治疗时代,对于ALK阳性初治合并脑转移的患者,是否需要常规使用放疗,尚需要更多研究。考虑到全脑放疗可能带来的长期副作用,我们仍然推荐尽可能延迟使用。SRS可能是一个相对安全的局部治疗手段,但联合SRS是否优于单纯使用ALK TKI,目前尚未明确。 随着新一代ALK TKI的问世,CNS不再是ALK阳性患者的避难所。一线阿雷替尼治疗进展的患者,后续可以根据患者特定的耐药突变,选择接受Brigatinib或其他ALK TKI治疗,ALK...

免疫治疗PD-1联合化疗改变晚期肺鳞癌一线治疗策略

万众瞩目的2018 ASCO于6月1-5日在芝加哥举办。在本次大会上,肺癌免疫治疗领域有多项重磅研究发布。其中经典药物白蛋白结合型紫杉醇联合免疫一线治疗晚期肺鳞癌的KEYNOTE-407和IMpower131研究结果均在本次ASCO进行了报道,这些研究结果对晚期肺鳞癌的治疗可以算是里程碑式的突破,必将改变晚期肺鳞癌的一线治疗策略。 为什么要进行KENOTE407和IMpower131研究? 一直以来,肺鳞癌治疗的进展缓慢,在引入免疫治疗之前,IV期肺鳞癌的一年生存率不到15%,而5年生存率更是低于2%。在不选择的晚期肺癌患者中,单药免疫治疗的客观应答率也不高。而免疫治疗联合化疗的模式,化疗通过杀伤肿瘤细胞,显著降低肿瘤负荷,减轻由肿瘤介导的免疫抑制;同时通过杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤抗原释放,增强肿瘤的免疫原性,最终增强免疫治疗的活性,这可能进一步提升临床疗效。因此分别进行了KEYNOTE-407和IMpower131研究,它们都将回答在安全性可以被临床接受的情况下,免疫治疗联合化疗是否会对患者带来更大获益。 KEYNOTE-407和IMpower131研究设计上的比较? 我们接下来再看下这两个相似研究的设计特点。KEYNOTE-407和IMpower131研究分别评估卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇联合或不联合PD-1抑制剂(Pembrolizumab, 又称Keytruda或派姆单抗)或者PD-L1抑制剂(Atezolizumab,阿特珠单抗)用于晚期肺鳞癌一线治疗;主要终点也一样:都采用共同主要终点:OS和PFS。入组患者也均为晚期肺鳞癌患者且不考虑PD-L1的表达量。差别之处在于分层因素及是否允许对照组交叉:KEYNOTE-407分层因素为PD-L1表达水平(TPS≥ 1% vs < 1% ),地域(东亚 vs非东亚),化疗药物(紫杉醇 vs 白蛋白结合型紫杉醇);IMpower131的分层因素为:PD-L1表达量(高表达、低表达和阴性),性别,肝转移。KEYNOTE-407研究允许对照组进行交叉,而IMpower131不允许对照组进行交叉。 KENOTE-407和IMpower131的结果如何? 在KEYNOTE-407研究中,本次报道为第二次中期分析结果,包括主要研究终点PFS及OS。两个治疗组的PFS、OS和ORR均观察到显著差异,尤其是OS显著延长四个半月(15.9m vs11.3m),HR=0.64。值得注意的是:KEYNOTE-407 研究在PD-L1表达<1%人群中,两组的PFS仍具有显著的统计学差异。而研究对象为晚期非鳞NSCLC的KEYNOTE-189研究在今年AACR公布的结果中,一线应用Pembrolizumab联合化疗未能在PD-L1表达<1%人群中获得PFS阳性结果。推测对于不同病理类型的肿瘤,免疫治疗联合化疗在疗效方面可能会存在差异。 IMpower131研究中,本次主要报道了PFS结果。相比单用化疗,晚期鳞癌患者从PD-L1免疫治疗联合白蛋白紫杉醇治疗中获益更多,能减少29%的病情进展风险。在12个月时,Atezo+化疗治疗的患者中24.7%的未出现病情进展,而单用化疗组只有12%未进展。与KEYNOTE-407不同,IMpower131本次分析未能观察到OS的显著差异(HR=0.96 P=0.6931),可能因为OS数据尚不成熟,我们期待OS数据的进一步更新。 在联合化疗处理中使用白蛋白结合型紫杉醇和使用紫杉醇是否有区别?临床医生该如何选择? 首先从研究设计来看,KEYNOTE-407是把紫杉醇 vs 白蛋白结合型紫杉醇作为分层因素;而IMpower131直接将试验组随机分为成A组紫杉醇组与B组白蛋白结合型紫杉醇组。两种不同的研究设计都是基于认为白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇对免疫治疗和临床结果的影响是有差别的。 白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍,在肿瘤中紫杉醇的浓度增加33%,有效增加杀伤肿瘤细胞的作用;利用了白蛋白天然的独特转运机制,使紫杉醇靶向于肿瘤组织,减少对正常组织、免疫细胞的毒性作用;特有的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合,无需糖皮质激素抗过敏预处理。这些独特的作用机制决定了白蛋白结合型紫杉醇无论是在降低肿瘤负荷,提高肿瘤免疫原性还是在保护免疫系统和减少免疫抑制风险方面都更适合跟免疫抑制剂联合。 而在公布的KEYNOTE-407中期分析的OS亚组分析中,也呈现出白蛋白结合型紫杉醇组对比紫杉醇组有更好的OS获益趋势。Tom Stinchcomebe教授(Duke cancer Institute)点评中提到,这样的差异可能与未使用激素进行预处理有关。当然,我们也期待IMpower131更多的数据披露,来观察Atezolizumab在免疫治疗联合白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇两组之间是否有同样的差异。 基于目前KEYNOTE-407和IMpower131研究的结果,对临床实践的意义? 肺鳞癌占非小细胞肺癌的25%-30%,对于肺鳞癌,在过去几十年中鲜有新的治疗方案出现,免疫治疗的引入正在改变这一现状。从目前披露的数据来看,免疫联合化疗可以产生更强的肿瘤缓解,KEYNOTE-407 研究中,免疫治疗联合化疗ORR达到58%,较单纯化疗组的35%提高将近一倍,OS(HR 0.64)、PFS(HR 0.56)也均得到显著提高。值得关注的是,联合白蛋白结合型紫杉醇患者OS获益的趋势更明显(HR 0.59)。IMpower131研究的PFS(HR 0.71)也得到显著提高。并且这些获益在不同PD-L1表达水平的患者中均可以观察到。免疫治疗联合白蛋白结合型紫杉醇将成为晚期肺鳞癌患者的一线治疗新选择,改变目前肺鳞癌的一线诊疗策略。我们也期待后期更多的研究证据,帮助我们合理选择联合用药,给肺鳞癌患者带来更好更可靠的临床获益。 关注微信tarre-dina了解更多相关信息和医学知识 始发于微信公众号:...

纳武利尤单抗(Nivolumab)使晚期NSCLC长期生存成为可能

导读 近年来,免疫治疗引领了非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重大变革。尽管目前在晚期非小细胞肺癌患者中,已经进行了多项免疫治疗的相关研究,但关于免疫治疗的长期随访数据仍相对有限。作为PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌的首个临床试验,CA209-003研究的5年随访数据表明,既往接受过1-5线治疗的晚期非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗后,5年生存率提升至16%。随着纳武利尤单抗获批用于中国晚期非小细胞肺癌二线治疗,将为医生及中国经治晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择,并让部分患者实现长期生存,具有划时代的意义。 CA209-003研究背景 CA209-003研究是一个多中心的I期,剂量递增的扩展队列研究,旨在评估纳武利尤单抗用于晚期NSCLC,黑色素瘤,肾癌,结直肠癌或趋势抵抗的前列腺癌的疗效和安全性。入组患者接受纳武利尤单抗 1,3或10mg/kg,q2w治疗,共8个治疗周期。在剂量扩展期中,NSCLC患者根据组织学类型进行分层,患者持续接受治疗直至12个周期或不可耐受的毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组。患者进展后若无临床恶化,允许其继续治疗。 CA209-003研究结果解读 CA209-003研究的3年随访数据显示,接受nivolumab不同剂量组治疗的经治晚期NSCLC的ORR为17%,中位疗效持续时间为17个月,3年OS率为18%。2018年3月《临床肿瘤学》杂志在线发表了CA209-003研究的5年随访数据。至最后随访日期2016年11月15日,最短随访时间为58.25个月,患者的中位OS为9.9个月(95%CI:7.8-12.4),预估的5年生存率为16%,见下图1,其中,鳞癌患者和非鳞癌患者的OS结果相似,见下图2。 图1 总体人群的OS分析 图2 鳞癌和非鳞癌患者的OS分析 接受纳武利尤单抗 1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg治疗的患者,5年生存率分别为13%,26%和11%,见下图3。 图3 接受nivolumab 1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg治疗患者的OS分析   在进行了PD-L1表达检测的患者中(n=68),PD-L1<1%和>=1%患者,5年生存率相似,分别为20%和23%,而PD-L1>=50%的患者,5年生存率在数值上更高,为43%,见下图4。 图4 不同PD-L1表达水平患者的OS分析 共16例患者的OS>=5年(最长的为88.6个月),见下图5。至数据截止,共2例患者死亡,1例死于慢阻肺,1例死于疾病进展。 图5 OS超过5年患者   长期随访数据的安全性分析显示,在5年生存者中,治疗相关的任意级别的不良事件(TRAE)发生率为68.8%,在总体人群为,任意级别的TRAE发生率为43.4%。在16例长期生存者,4例患者因为AE停药,其中3例患者在治疗开始后18-19个月停药,另1例是在治疗开始后8个月因为2度肺炎停药。 关键信息 CA209-003研究作为首个PD-1抑制剂治疗NSCLC的临床试验,是目前随访时间最长的一项研究。长期生存获益是晚期NSCLC的主要治疗目标,既往的数据显示,晚期NSCLC的5年生存率不足5%,纳武利尤单抗突变治疗瓶颈,将晚期NSCLC的5年生存率提升至16%,使患者长期生存成为可能,这是晚期肺癌治疗史上又一里程碑式的进展。 综上总结 肺癌是中国的第一大瘤种,发病率和死亡率居所有癌症之首。大多数肺癌患者在确诊时已为晚期,帮助患者延长生存期,改善生活质量是晚期肺癌治疗的基本原则和目标。靶向治疗和免疫治疗的应用,引领了晚期NSCLC治疗的变革。 与靶向治疗不同,免疫治疗一旦起效,患者有可能获得长期缓解,这可能与肿瘤免疫应答的持续识别以及免疫记忆有关。进一步观察免疫治疗患者的OS数据,也存在明显的“长拖尾”效应。作为首个PD-1抑制剂治疗NSCLC的临床试验,CA209-003研究的5年随访数据表明,既往接受过1-5线治疗的晚期NSCLC患者接受Nivolumab后,5年OS率为16%,相比于既往报道的晚期NSCLC的生存数据(约为4%),免疫治疗将患者的5年生存率提高至4倍。 值得庆祝的是,中国迎来了第一个肿瘤免疫治疗药物——纳武利尤单抗,纳武利尤单抗在中国的上市,将为医生及中国经治晚期NSCLC患者提供新的治疗选择,并让部分患者实现长期生存,具有划时代的意义。 参考文献: Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study....

艾乐替尼(阿雷替尼)对比克唑替尼疗效显著提高|ALK靶点肺癌真有望成慢性病!

罗氏制药(Roche)在肺癌领域建树不少,之前推出的肺癌靶向药特罗凯(厄洛替尼)就是与易瑞沙(吉非替尼)齐名的肺癌EGFR靶点的第一代靶向药,并非在某些方面的疗效超出易瑞沙(比如脑转控制方面)。而现在又推出ALK靶点的肺癌靶向药艾乐替尼(Alcectinib或Alecensa),而艾乐替尼现在统计到的临床数据秒杀了目前ALK靶点一线用药克唑替尼—这还是在克唑替尼本来已经疗效非常好的情况下取得的。 肺癌ALK基因突变患者的一线用药目前是克唑替尼,克唑替尼在ALK靶点肺癌患者当中应该无所不知,其疗效也非常好,通常基因突变检测ALK阳性患者服用克唑替尼疗效都很稳定,但这些药物都面临同一个问题,就是耐药,药物在段时间后会逐渐失效,如果没有其它有效药物继续维持,肿瘤病变将发展非常快,直接危及患者生命。克唑替尼失效后的用药目前已有来自诺华的色瑞替尼(Ceritinib),当然如果同为一线用药来看,色瑞替尼的疗效也比克唑替尼要好,但是色瑞替尼从临床试验情况来看,其缺点在于副作用偏大,因此这也是制约患者使用它的一个原因。现在罗氏又推出了艾乐替尼,艾乐替尼给ALK靶点带来的也算是重磅利好,因为艾乐替尼即有比色瑞替尼更低的副作用,又有比克唑替尼、甚至色瑞替尼更优的疗效数据,这样一款药,怎么能不成为一款重磅? 直接来看看艾乐替尼作为一线用药的疗效数据吧: 关于ALEX临床试验设计,ALEX临床试验共有303名患者,其中152名患者服用艾乐替尼600mg每天两次,151名患者服用克唑替尼250mg一天两次。 请看上表,这里我们也把色瑞替尼作为一线用药的临床数据找出来了,一起作个对比,这三款 ALK靶点用药的一线数据全部一此,对比一下可以清楚的看出艾乐替尼的数据(注1)全面超出克唑替尼和色瑞替尼(注2)!如中位PFS艾乐替尼已经达到了惊人的34.8个月,这是另外两款药根本无法比拟的优势,再加上ORR(客观缓解率)高达83%的加持,也就是说ALK阳性肺癌患者如果在发现之后就服用艾乐替尼,这些患者中有将近83%的患者用艾乐替尼是有效的,而且大多数患者用艾乐替尼可达到34.8个月以上的病情有效控制时间,如果作为一名患者家属对这两个数字的高低或长短还是没有太大概念,可以了解一下目前EGFR靶点第三代靶向药奥希替尼的疗效或客观缓解率,或是EGFR靶点第一代经典药易瑞沙的疗效,易瑞沙的中位PFS是10个月左右,有些患者服用易瑞沙可以长达几年,当然也有些半年就耐药的, 一般来说,检测为EGFR突变阳性的患者用易瑞沙都能有很好的疗效。而奥希替尼作为易瑞沙耐药后的接替用药,奥希替尼也是目前最火爆的一款药,基本上易瑞沙耐药的患者都在用第三代的奥希替尼来作为替代用药,大多数情况下也都有效,而即使如此,奥希替尼的ORR也就50-60%,那么83%的ORR是什么概率,长达34.8个月的中位缓解时间,大家应该有所明白吧。 而作为ALK靶点的二线用药来看,艾乐替尼同样有着非常不错的疗效,请看下表:(注2,3) 拿艾乐替尼与色瑞替尼来比较就可以看出差别,作为服用克唑替尼耐药后的患者接下来继续服用艾乐替尼或色瑞替尼的表现,艾乐替尼仍然有着长达11.2个月的中位缓解时间,整体有效率也达到44%,肺癌患者常见有脑转移症状,艾乐替尼还专门统计了有脑转移患者的二线治疗的整体缓解率和中位缓解时间,分虽是61%和9.1个月,这个数据至少以目前靶向药来看是非常惊人的,要知道从前一个表里面看到克唑替尼作为一线用的中位PFS才10.9个月,而现在已经用过克唑替尼耐药了再用艾乐替尼还能有着比克唑替尼还好的疗效,说明这款药物真的是可以和奥希替尼或比奥希替尼在EGFR靶点领域还要好的数据!而ALK靶点用药还不仅如此,在我们之前还谈到过另一款药BRIGATINIB(AP26113或称为布加替尼)也同样有着很高的疗效数据或脑转移控制能力,另外ALK靶点第三代靶向用药劳拉替尼(Lorlatinib)也呼之欲出,这就是为什么我们说ALK靶点的肺癌患者有可能在这些药物的帮助下成为一种慢性病,肺癌不再是不治之症,肺癌不再需要忍受过去化疗的副作用之痛。只是唯一比较遗憾的是ALK基因突变阳性患者在整个肺癌患者群体当中占比很小(目前大多数是EGFR突变),因此我们也希望在EGFR靶点再出几款疗效同样媲美艾乐替尼的新药,这样肺癌患者就有福了! 注1:艾乐替尼与克唑替尼疗效数据来自罗氏刚刚公布的最新艾乐替尼的ALEX临床试验统计数据,请见此文:https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-05-17b.htm 注2:色瑞替尼的一线用药和二线用药疗效数据均来自色瑞替尼说明书:https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/zykadia.pdf 注3:艾乐替尼二线治疗数据来自艾乐替尼说明书:https://www.gene.com/download/pdf/alecensa_prescribing.pdf

艾乐替尼|阿雷替尼|ALECENSA中文说明书|alectinib使用说明副作用

艾乐替尼|阿雷替尼英文品牌:Alecensa或alectinib使用说明书第一版 批准日前:2015年12月11日:公司:Genentech FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤学主任说:“今天的批准为一组患者一旦他们的疾病用Xalkori治疗不再响应提供一种新治疗选择,” “艾乐替尼临床试验提供证据除了对在肺中肿瘤主要作用外,对已播散至脑肿瘤作用,这是对临床医生要了解的重要效应。” 加快审批,突破性治疗指定,优先审评状态和孤儿药物指定 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/208434s000lbl.pdf 处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用ALECENSA所需所有资料。请参阅艾乐替尼(ALECENSA)完整处方资料。 艾乐替尼ALECENSA®(alectinib)胶囊,为口服使用 美国初次批准:2015 适应证和用途 艾乐替尼是一个激酶抑制剂适用为的治疗有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性,转移非小细胞肺癌(NSCLC)进展对或是对克里唑蒂尼耐受的患者的治疗。这个适应证是在加快审批下被批准根据肿瘤反应率和反应时间。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。(1) 剂量和给药方法 600 mg口服每天2次。与食物给予艾乐替尼。(2.1) 剂型和规格 胶囊:150 mg(3) 禁忌证 无。(4) 警告和注意事项 ⑴ 肝毒性:监视肝实验室测试每2周治疗的头2个月期间,和任何治疗期间定期。严重ALT,AST,或胆红素升高情况中,不给,然后减低剂量,或永久地终止艾乐替尼。(2.2,5.1) ⑵间质性肺病(ILD)/肺炎:0.4%患者发生。被诊断ILD/肺炎患者立即不给艾乐替尼和如已确定没有ILD/肺炎的其他潜在原因永久地终止。(2.2,5.2) ⑶心动过缓:常规地监视心率和血压。如症状性,不给艾乐替尼然后减低剂量,或永久地终止。(2.2,5.3) ⑷严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高:发生分别在1.2%和4.6%患者。治疗的头一个月期间每2周评估CPK和在患者报告不解释肌痛,触痛,或乏力。在严重CPK升高情况中,不给,然后恢复或减低剂量。(2.2,5.4) ⑸胚胎胎儿毒性:艾乐替尼可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.5,8.1 8.3) 不良反应 最常见不良反应(发生率≥20%)是疲乏,便秘,水肿和肌痛。(6) 报告怀疑不良反应,联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。 特殊人群中使用 哺乳:不要哺乳喂养。(8.2) 完整处方资料 1 适应证和用途 艾乐替尼是适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性,转移非小细胞肺癌(NSCLC)对克里唑蒂尼已进展或是不能耐受患者的治疗。 该适应证是根据肿瘤反应率和反应时间加快审批下被批准。继续批准这个适应证可能取决于在一项验证性试验临床获益的确证和描述。 2 剂量和给药方法 2.1 给药和给予 艾乐替尼的推荐剂量是与食物口服600 mg每天2次。给予艾乐替尼直至疾病进展或不可接受毒性。 不要打开或溶解胶囊的内容。 如一剂艾乐替尼被缺失或服用一剂艾乐替尼后发生呕吐,服用给药时间表下一剂。 2.2剂量调整对不良反应 表1中提供对艾乐替尼剂量减低时间表。 如患者不能耐受300 mg每天2次剂量,终止。表2提供在不良反应情况对艾乐替尼剂量调整建议。 3 剂型和规格 150 mg硬胶囊,白色,在帽上用黑墨汁印有“ALE”和体上印有“150 mg”。 4 禁忌证 无。 5 警告和注意事项 5.1 肝毒性 在3.6%患者发生AST的升高大于5倍正常上限(ULN),和在4.8%患者发生ALT的升高大于5倍ULN。在2.8%患者中胆红素的升高大于3倍ULN。这些事件多数(73%患者有肝转氨酶升高和49%患者有胆红素升)发生在治疗的头2个月期间。四例患者对3-4级AST和/或ALT升高终止艾乐替尼,和3例患者对3级胆红素升高终止艾乐替尼。两例患者有3-4级 AST/ALT升高通过肝活检已记录药物诱发肝损伤。治疗头2个月期间每2周然后治疗期间定期,监视肝功能测试包括ALT,AST,和总胆红素,在发生转氨酶和胆红素升高患者中有更频繁测试。根据不良药物反应的严重程度,不给 艾乐替尼和在减低剂量恢复,或永久地终止艾乐替尼 如表2中所述。 5.2 间质性肺病(ILD)/肺炎 在临床试验中暴露至艾乐替尼患者253例发生1例(0.4%)严重ILD(3级)。在任何患者呈现有呼吸症状指示ILD/肺炎(如,呼吸困难,咳嗽和发热)的恶化及时对ILD/肺炎研究。 在诊断有ILD/肺炎患者立即不给艾乐替尼治疗和如没有ILD/肺炎的其他潜在原因已被确定永久地终止艾乐替尼。 5.3 心动过缓 用艾乐替尼可能发生症状性心动过缓。用艾乐替尼治疗患者中曽报道心动过缓的病例(7.5%)。221例用艾乐替尼治疗患者20%可得到系列ECGs有心率低于50跳每分(bpm)。 常规地监视心率和血压。症状性心动过缓病例不需要剂量调整。症状性心动过缓病例不威胁生命,不给艾乐替尼直至恢复至症状性心动过缓或至心率60 bpm或以上和评价已知致心动过缓同时药物,以及抗-高血压药物。如归属于一个同时药物,在恢复至一个症状性心动过缓或至一个心率60...

布加替尼Alunbrig最新说明书brigatinib(AP26113)布吉他滨使用说明|用法用量

批准日期:4月28,2017;公司:Takeda Pharmaceutical 公司 Limited 治疗为:非小细胞肺癌 处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用ALUNBRIG需所有资料。请参阅ALUNBRIG完整处方资料。 ALUNBRIGTM (brigatinib)片,为口服使用 美国初次批准:2017 适应证和用途 ALUNBRIG是一种激酶抑制剂适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者对用克里唑蒂尼已进展或是不能耐受患者的治疗。这个适应证是根据肿瘤反应率和反应时间在加快批准。对这个适应证继续批准可能取决于在验证性试验的确证和临床获益的描述。(1) 剂量和给药方法 对头7天90 mg口服每天1次,如耐受,增加至180 mg口服每天1次。可能有或无食物服用。(2.1) 剂型和规格 片:30 mg和90 mg (3) 禁忌证 无。(4) 警告和注意事项 ● 间质性肺病(ILD)/肺炎:在推荐剂量时发生在9.1%的患者。监视对新或变坏的呼吸症状,尤其是在治疗的第一周。对新或变坏的呼吸症状不给ALUNBRIG和及时对ILD/肺炎评价。恢复时,或减低剂量或永久地终止ALUNBRIG。(2.2,5.1) ● 高血压:治疗期间监视血压2周后和然后至少每月。对严重高血压,不给ALUNBRIG,然后剂量减低或永久地终止。(2.2,5.2) ● 心动过缓:治疗期间有规律地监视心率和血压。如症状性,不给ALUNBRIG,然后剂量减低或永久地终止。(2.2,5.3) ● 视力障碍:建议患者报告视力症状。不给ALUNBRIG和得到眼科评价,然后减低剂量或永久地终止ALUNBRIG (2.2,5.4) ● 肌酸磷酸激酶(CPK)升高:治疗期间有规律地监视CPK水平。根据严重程度,不给ALUNBRIG,然后恢复或减低剂量。(2.2,5.5) ● 胰酶升高:治疗期间有规律地监视脂肪酶和淀粉酶水平。根据严重程度,不给ALUNBRIG,然后恢复或减低剂量。(2.2,5.6) ● 高血糖:ALUNBRIG开始前和治疗期间常规地评估空腹血清葡萄糖。如不能用最优药物处理控制,不给ALUNBRIG,然后,根据严重程度考虑剂量减低或永久地终止。(2.2,5.7) ● 胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。 忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。和使用非激素有效避孕方法。 (5.8,8.1,8.3) 不良反应 用ALUNBRIG最常见不良反应(≥25%)为恶心,腹泻,疲乏,咳嗽,和头痛。(6) 报告怀疑不良反应,联系ARIAD Pharmaceuticals,Inc.电话1-844-217-6468或www.alunbrig.com或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用 ● CYP3A抑制剂:避免ALUNBRIG与强CYP3A抑制剂的同时使用。如一种强CYP3A抑制剂的同时使用是不能避免。减低ALUNBRIG的剂量。(2.3,7.1) ● CYP3A诱导剂:避免ALUNBRIG与强CYP3A...

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《我不是药神》与印度仿制药的故事|印度药到底谁对谁错?

近期由文牧野执导,宁浩、徐峥共同监制的喜剧片《我不是药神》未播先火,影片讲述了神油店老板程勇从一个交不起房租的男性保健品商贩,一跃成为印度仿制药“格列宁”(其实是一种治疗慢粒疾病的格列卫)独家代理商的故事。该片于2018年7月6日在中国上映。 影片的原型陆勇,是一个的慢性粒细胞白血病患者。为了活命,他必须长期服用一种瑞士进口诺华公司特效药,这是一种用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤的抗癌药,效果非常好,但非常贵,4万块一盒,一年要吃掉好几十万。一种印度产的仿制药,比正版药便宜得多,大概2000块人民币就能买到,2004年,陆勇开始服用这种印度生产的仿制药。陆勇不仅自己购买,他还把购买流程写成攻略,在网上分享给病友... 虽然走私仿制药是违法行为,但生意越做越好,程勇与患者的关系越来越深,他“勇哥”的名头越来越大… 程勇、患者、制药厂、警方…被卷进了这个极具争议的事件。在复杂的现实面前,每个人都莫衷一是:到底什么是对,什么是错?法律和人命,究竟哪个更重要? 电影从草根视角出发,生动的展现了小人物生命的韧性,获得了几乎一致的好评。中国人太需要现实主义的电影了。 影片的原型陆勇 一 印度政府为仿制大开绿灯 “将救命药的价格设为天价,就是在杀人”。但在利益面前,药企巨头们可管不了这么多。再加上我们国家特殊的制度成本,使得这些药的价格根本降不下来。我们的药检制度规定,任何一种新药,无论在国外已经安全使用了多少年,要想进口到中国就必须在国内重新进行临床试验,而这个时间一般需要两三年甚至更长。再加上各个渠道的利益盘剥,再加上我们对进口药17%的增值税,这些钱都需要患者来买单。 就在全世界都在为天价药无可奈何的时候,四处寻找一线生机的患者们发现,有一个完全不管国外专利,公然山寨的“流氓国家”,仿制出各种各样的救命药,价格往往都是十分之一甚至百分之一。没错,这个国家就是中国人印象中经常开挂,强奸频发的印度。 从上个世纪50年代起,印度一家名叫“兰博西实验室公司”,充分发挥了印度人的山寨精神,仿制出瑞士的镇静剂苯甲二氮,一跃成为印度最大的药企,从此开启了印度山寨药的历史。 印度政府一开始看到自己的企业这么干,也是有点慌的,这要是别人来告怎么办?但是这些药使得很多印度患者有了活命的希望,对社会矛盾的减轻起到很大作用。于是印度政府不但不阻止,还特意修改了《专利法》,给这样的行为大开绿灯。以至于通过美国FDA审批的药物,最快3个月就能在印度看到仿制药。 如今,全球20%的山寨仿制药都由印度生产,印度药品出口到200多个国家,疫苗和生物制药产品出口到150个国家。他们制药成本比美国低65%,比欧洲低50%。而且,整个印度拥有美国药监总局(FDA)认证的药厂有119家,被英国药监总局认证的有80多家,凭借着物美价廉成为了在全球市场与国际药企巨头抗衡的强大力量。印度人很自豪地说:“我们正在成为世界药房”。 后来印度加入了WTO,为了表示和国际接轨,就把那部“流氓”的《专利法》改了过来。后来瑞士的药企曾起诉印度政府和专利局,但最终败诉收场,因为印度修改的《专利法》里,只支持1995年后开发的新药,这场官司的败诉,意味着印度制药企业可继续合法仿制这种药品。 你以为这就是印度“流氓”的极限了么,当然不是,印度政府还会行使“专利强制许可”特权,生产仍在专利保护期内的原研药。比如他们就曾经用这个特权,让自己的药企山寨德国拜耳公司的肝癌药物“多吉美”,其理由是“拜耳药物太贵,普通民众消费不起”。印度的药企和人民纷纷表示:“看到祖国这么流氓我们就放心了”。 二 为什么我们不学印度 你会奇怪,为什么我们不学学印度,也大批量生产山寨仿制药呢?这样便宜老百姓和事情为啥不做?我们当然不能做,这样的“流氓”行为,是会被国际社会耻笑的。我们加入了WTO,我们积极参与全球化,我们要与国际接轨,怎么能像印度那样无视专利权,让“友邦惊诧”呢?印度的经验是无法学习的。 2005年,印度加入WTO,作为WTO协议的一部分,印度恢复了药品专利。不过,2005年1月生效的印度专利法只对1995年以后发明的新药、或经改进后能大幅度提高疗效的药物提供专利保护,而不支持原有药物混合或者衍生药物专利。简单的说,这个法规是防止厂家,稍微修改一下分子式,就获取新专利,也即所谓“常青保护”。由于印度专利法的这个特点,除了诺华外,许多艾滋病药物在印度也被拒绝授予专利保护,比如吉利德科学公司的Viread(富马酸替诺福韦双索酯),罗氏的抗癌药Tarceva(厄洛替尼)等。   研发新药物,成本是天文数字,如果没有专利保护,仿制药就会扼杀了大药厂的创新动机,不利于新药的研发,最终结果是大家都没有新药可用。 所以,药厂的要求,理论创新及专利理论上看,无可厚非。然而,在保护创新与贫穷者的生存之间的矛盾背后,是巨大的伦理困境。 据“无国界医生组织”统计,非洲地区约17万名患者在使用抗艾仿制药,其中80%在印度生产。该组织发言人表示,如果印度的宽松的专利制度结束了,“就没有任何东西留给患者。” 全球用于治疗艾滋病、癌症等廉价药物的供应将会枯竭,大量穷人得不到治疗,将悲惨的死去。 格列卫的关键发明人,泰斗级人物,美国俄勒冈健康与科学大学癌症研究所教授布赖恩·德鲁克(Brian Druker)去年8月在华尔街日报下属的livemint网站写了一篇名为:Don’t abuse patents(不要滥用专利权)的文章,批评了诺华滥用专利的行为,其中一个很值得重视的角度就是,药品研究所依赖的基础研究中的公共资金投入。 文章指出,涉及到格列卫的基础研究,最早开始于上世纪60年代,宾夕法尼亚大学对费城染色体的研究。在整个药物研发的过程中,公共部门的资金起到了不可或缺的重要作用。虽然,布莱恩的这番话,不排除与诺华公司共同开发药物,巨额收益却尽归诺华,俄勒冈健康与科学大学没有得到任何好处的懊恼。但是,有关滥用专利违背初衷,以及药物研发中公共资金的作用的论述,都是值得严肃思考的。 三 解决专利问题有没有好方法 专利的讨论远水解不了近渴,即便目前专利制度进行改革,但涉及巨大利益的全球专利制度的改变,必然是缓慢的,需要数十年,甚至上百年时间都毫不奇怪。 医保是一个较好的方法。随着慢粒被国家纳入大病保障和救助试点范围,好几个省份都已经将格列卫纳入新农合医保报销范围。如果在买三送九的基础上,负担进一步能降到3万元左右,对于大多数家庭,都可以勉力负担得起。   另一个非常重要的方面是,根据WTO的《多哈宣言》、《实施多哈TRIPs与公共健康宣言的决议》、《香港宣言》等协议,WTO成员国在其国内公共健康出现紧急状况时,在未获专利权人许可的情况下,可实行“专利强制许可制度”强制使用其专利。我国的相关法规也规定,为了公共健康目的,对取得专利权的药品,国务院专利行政部门,可以施行强制许可。 国际上这种例子并不少见。泰国就利用WTO的TRIPS协议中的条款曾对格列卫等四种癌症治疗药品实施强制许可,对价格极其昂贵而病人急需的药物进行仿制。基于现实利益,诺华公司退让了,承诺对泰国全民健康保险计划内的癌症患者全部免费提供该药。这实际上是泰国以强制许可为筹码,成功地与诺华讨价还价。 在此之前的2006年,泰国就已经对抗艾药物进行了“强制许可”。另外,泰国还对心脏病药Plavix施行强制许可,自行仿制这些药物,从而将大大降低这些专利药物的市场价格,比如,一粒Plavix的药价就从70铢下降到6铢。 除了泰国,巴西、南非、马来西亚、印度尼西亚、莫桑比克等发展中国家也都有类似为了重大疾病病人的健康权而动用WTO规则对专利垄断药企进行讨价还价的案例。 四 在中国一切又是另外逻辑 当然,遗憾的是,在中国,一切又是另外逻辑。 在中国,当葛兰素、诺华这样的企业,目标明确的,采取行动说服少数政策制定者时,在利益上与他们对立的中国普通公众,却是一盘散沙,不可能组织起来进行争锋相对的游说,也不可能对政治家施加太大的影响。也就是说,本来应该存在、正常的、符合规律的专利博弈,在中国消失了。 非但如此,在我国的医疗体系中,医院执行《处方管理规定》中的“一品两规”(同一种药品,原则上只用两个厂家的产品)。在执行的过程中,实际上就变成了一个进口产品和一个国产品种。 而《药品政府定价》规定中,即使专利过期的药物,也通过“原研药”的方式,进行价格保护。目前,“原研药”在我国的定价远远高于的标准。同等质量的国产仿制药与“原研药”差价悬殊。 结果就是,国内生产此类药品的厂家众多,为了挤进这一个名额,付出昂贵的代价,而进口药品稳坐钓鱼台。“一品两规”及“原研药”的规定,让老百姓花了更多的钱。现在格列卫已经被列入医保,但仍然贵于印度药。而对于没有医保的人,印度药仍是首选。格列卫只是众多“印度药”中的一种,还有更多的药品,仍然讲述着一个类似格列卫的中国故事。   2016年,中国卫计委公布了一项数字:“因病致贫、因病返贫贫困户占建档立卡贫困户总数的42%”。有几乎一半的中国家庭的贫困,什么也没有做错,就是生了一场病。 五 关于国内,在找解决方案 2018年6月20日下午在北京联合国开发计划署大会议室召开了《2018年关于“90-90-90”防治目标在中国实施会议》与会专家这样说: 比如替诺福韦,医保的采购价是490几块钱,相当于是艾滋病专项采购价格的5倍,如果把抗病毒的药物全部放进医保,药物一项社会总投入就翻5倍,我们现在一年新增加10万病人,当年毛泽东说过:“中国是个大肥肉,谁都想来咬一口”,这些药厂对中国的价格是高于其它国家的,比如罗氏公司在国外做的病载检测试剂一人份只要9.6美元,给中国的是90美元。 我们也在考虑上400MG的药物,去年是价格的问题,今年会找合理的方案去上,首先要保证药物供应,不能断药。 关注微信tarre-dina了解更医药相关信息和医学知识

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