Tuesday, August 20, 2019
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瑞格菲尼

瑞格菲尼:德国拜耳的又一款重磅靶向药,用于治疗胃肠间质瘤耐药患者或结直肠癌患者,瑞格菲尼的终极目标是做为多吉美耐药的替代药物(目前暂未批准)

肝癌靶向药如何选择:多吉美、瑞格非尼还是乐伐替尼?

肝癌目前可以考虑应用的靶向药依次为索拉非尼(多吉美)、瑞戈非尼、乐伐替尼。这三个药有什么区别呢?副作用大吗?   1.索拉非尼 索拉非尼即多吉美(甲苯磺酸索拉非尼片),目前批准适应症为:1.治疗不能手术的晚期肾细胞癌。2.治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 推荐剂量:索拉非尼的剂量为每次400mg(2×200mg)、每日2次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用。 常见不良反应:手足皮肤反应(8%-16%),腹泻(8%-9%)、体重减轻、疲劳等。 临床试验结果:表明使用索拉菲尼的患者中位总生存期为 10.7个月,而安慰剂对照的中位总生存期是7.9个月。多吉美降低了31%的相对死亡率。   2.瑞戈非尼 瑞戈非尼,目前批准适应症为:1.不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤(GIST),2.于既往曾用基于氟嘧啶.奥沙利铂-和伊立替康化疗等治疗的转移结肠直肠癌(CRC)。 瑞戈非尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成,调控肿瘤微环境等作用。目前肝癌的适应症正在做申请,已经报道的临床试验数据优于索拉菲尼。 瑞戈非尼最常见的不良反应事件为高血压(15.2%),手足皮肤反应(12.6%),乏力(9.1%),腹泻(3.2%)。   3.乐伐替尼 乐伐替尼,目前批准适应症为:1.甲状腺癌。2.晚期肾细胞。 乐伐替尼是一种激酶抑制剂,具有多重作用靶点,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、纤维母细胞生长因子受体(FGFRs)1-4、血小板源生长因子受体(PDGFR)β在内的一系列调节因子。 在日本和韩国进行的II期临床试验结果显示,乐伐替尼治疗后超过3/4(36/46例)的患者肿瘤缩小,且平均进展时间为7.5个月,总生存期为18.3个月,优于索拉非尼。 乐伐替尼I期的临床试验中,根据CP评级肝功能为A的肝癌患者最大耐受剂量为12mg/天。 副作用主要为:高血压(76%)、掌足红肿综合征(65%)、食欲减退(61%)及蛋白尿(61%)。 肝癌患者在应用靶向药的时候可以按照索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼这样的顺序选择,因为索拉非尼肝癌适应症已经获批临床应用更成熟,瑞戈菲尼、乐伐替尼作为索拉非尼耐药后的二线、三线选择。​​​​ 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

瑞戈非尼将将破解多吉美的肝癌唯一用药问题|瑞戈非尼:多吉美二代!

在肝癌靶向药领域目前只有多吉美(印度多吉美)在苦苦支撑局面,对于靶向药有所了解的患友应该都知道类似于肺癌、肾癌的靶向药物都有替代药物,比如一款靶向药物耐药了,可能还可以选择另一款来作为“解药”,特别是肺癌领域,都已经出到第三代了。这对于肝癌领域的靶向药供应商“何其尴尬”。多吉美是拜耳制药研发的肝癌靶向药,也可用于肾癌,是一款多靶点的靶向药,但肝癌领域,除开多吉美就虽无它选了,因此患者也是十分困恼。在多吉美之后, 辉瑞的索坦等其它多靶点药物也试图在肝癌领域展开身手,但终究失败,作为世界上患者基数非常大的一种肿瘤疾病无疑给了这些跨国药企一道难题。 还是拜耳给出了解决方案,其实之前也谈到过拜耳的瑞戈非尼有望作为多吉美二代上市。瑞戈非尼的分子结构也与多吉美相似,但是仍然不影响瑞戈非尼作为多吉美继任者。根据瑞戈非尼的资料显示瑞戈非尼是一款靶向VEGFR靶点的靶向药物,同时还能靶向KIT, RET ,B-FAF等多靶点靶向药物。基于瑞戈非尼多靶点的特性就注定了瑞戈非尼并非池中之物。瑞戈非尼目前被美国FDA批准的适应症有:转移性结直肠癌(mCRC)和胃肠道间质瘤(GIST),特别是经格列卫、索坦治疗过的胃肠道间质瘤,但这两个适应症并非拜耳对于瑞戈非尼的期待或目标,作为全球基数庞大的,并且还有源源不断的乙肝、丙肝等患者转为肝癌的一种肿瘤疾病,拜耳终极目标还是要将瑞戈非尼用于继承多吉美的使命即肝癌的治疗。 现在,瑞戈非尼继承多吉美作为肝癌二代用药即将来临,2017年1月美国FDA已将拜耳的瑞戈非尼作为优先审查对象,这意味着未来半年之内FDA将对瑞戈非尼对于肝癌治疗作出批准。瑞戈非尼在肝癌患者中的临床试验早就开展了,特别是针对多吉美耐药的肝癌患者,其临床数据也相当不错,对于多吉美耐药的肝癌患者中,使用瑞戈非尼相对安慰剂患者仍然能获得大约10.6个月的中位总生存期受益。 关于美国FDA优先审查瑞格非尼的信息参见:http://www.cancertherapyadvisor.com/gastrointestinal-cancers/regorafenib-liver-cancer-hcc-fda-grants-priority-review/article/630222/ 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

多吉美耐药不再无解:瑞格菲尼临床证实多吉美耐药有效!

瑞格菲尼之前有聊过,瑞格菲尼与多吉美来自同一之名药企德国拜耳,而且其分子结构也与多吉美相似,但两款药的上市时间却相差了快十年,瑞格菲尼首次被FDA批准时间是2012年9月,批准的适应症是直肠癌,之年2013年2月又被批准用于胃肠道间质瘤,主要是用格列卫或索坦治疗后耐药的胃肠道间质瘤。但作为分子结构相似的,被认为是多吉美姐妹药的瑞格菲尼却一直未批准用于肝细胞癌或肾癌。要知道多吉美早在2005年的首次FDA批准就是用于肾癌,之后才于2007年被批准用于肝细胞癌,至今已有将近十年时间,在肝癌靶向药领域仍然是只有多吉美一款药在苦苦支撑局面,也可以看出肝癌的治疗确实安世界医疗工作者头疼的难题。 其实从瑞格菲尼与多吉美分子结构如此相似的设计来看,应该可以看出拜耳是有意将瑞格菲尼作为多吉美之后的第二代或第二款肝癌靶向药的。事实也证实拜耳一直在努力证实这一点。在今年的世界消化道肿瘤大会上,拜耳公布了瑞格菲尼的III 期RESORCE临床试验结果,RESORCE的全称是”REgorafenib after SORafenib in patients with hepatoCEllular carcinoma”,翻译过来的意思就是:索拉非尼(多吉美)治疗肝细胞癌耐药后使用瑞格菲尼的临床试验。所以RESORCE是一项专门研究瑞格菲尼用于多吉美耐药后临床使用情况的项目,这也足以说明拜耳是有计划将瑞格菲尼用于肝癌,特别是针对多吉美耐药问题! RESORCE临床试验证实瑞格菲尼用于多吉美耐药的肝癌患是非常成功的。RESORCE临床试验共有573名符合要求的患者参与的,随机的,与服用安慰剂患者对照的试验,各种数据如与安慰剂组对比中位无进展生存期PFS 3.2月vs1.5月, 疾病控制率65.2%vs36.1%, 总缓解率10.6% vs 4.1%,中位总生存期为10.6月vs7.8月。目前临床试验中的瑞格菲尼的用量是160mg每天,每三周停用一周。RESORCE试验达到了主要终点,瑞戈非尼联合最佳支持治疗组患者死亡风险降低了37% (95%CI 0.50~0.79),表明瑞戈非尼对于索拉非尼治疗进展后的肝癌患者的总生存期改善有统计学显著的临床意义。 瑞格菲尼作为一种口服多激酶抑制剂,虽然其与多吉美的分子结构相近,但瑞格菲尼对于肝癌的信号通路的作用靶点较多吉美不同,一方面通过抑制 VEGFR1-3、TIE-2 来抑制肿瘤新生血管形成,另外瑞格菲尼还能通过抑制 PDGFR 和 FGFR 调节肿瘤微环境,通过抑制 KIT、RET、PDGFR 等靶点抑制肿瘤细胞生长。正是由于这种全面的独特的作用机制,使瑞格菲尼与其它靶向药物相比在抗肿瘤治疗中崭露头角,别具一格。 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

瑞格菲尼与多吉美疗效对比|瑞格菲尼与多吉美区别在哪里

多吉美即多吉美与瑞格菲尼都是德国拜耳的原研药,其中多吉美是批准上市很多年的"老药"了,一直以来多吉美在临床上都用于晚期肝癌和肾癌的靶向治疗。相比之下瑞格菲尼算是新药了,瑞格菲尼是2012年才批准的靶向药,一直以来都有报道说多吉美与瑞格菲尼在分子结构上很相似,之前也有对瑞格菲尼作为相关介绍: 印度瑞格菲尼价格谈:直肠癌&间质瘤克星! 多吉美和瑞格菲尼的结构非常类似。瑞格菲尼仅比多吉美多了一个氟原子。瑞格菲尼比多吉美的生物利用度要搞很多。瑞格菲尼比多吉美有更高的生物学活性,多吉美主要是靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶(Raf)和酪氨酸激酶,这两类激酶会影响肿瘤细胞增生及血管生成,进而抑制肿瘤的生长。瑞戈非尼可广泛抑制与血管生成和肿瘤发生相关的激酶,如血管内皮生长因子受体VEGFR1-3、酪氨酸蛋白激酶受体TIE和Ret、血小板衍生生长因子受体PDGFR-β、碱性成纤维母细胞生长因子受体FGFR-1、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf以及有丝分裂原活化蛋白激酶p38等,从而发挥抗肿瘤作用。瑞格菲尼生物性比多吉美更强。 虽然是仅仅F原子的差异,瑞格菲尼算是拜耳在多吉美的基础上优化出来的一款新药,拜耳这个瑞格菲尼就是多吉美的升级换代产品,研发过程从其中文申报资料当中看可谓一波三折,技术高得多。拜耳有意各方面都与多吉美相比,都比多吉美要好。 虽然目前瑞格菲尼目前只被FDA批准用于结直肠癌和胃肠间质瘤的治疗,但瑞格菲尼用于肝癌的临床一直都在进行中,最新的结果显示瑞格菲尼用于经多吉美治疗后耐药(失败)的晚期肝癌患者有显著的疗效!多吉美作为21世纪以来唯一的一款肝癌靶向用药恐怕要被瑞格菲尼取代,相信不久将来瑞格菲尼将与多吉美一样,改善晚期肝癌患者的疗效。 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

印度瑞格菲尼价格谈:直肠癌&间质瘤克星!多吉美的姐妹药

瑞格菲尼在印度价格 (瑞格菲尼在印度市场名称:Nublexa) 瑞格菲尼虽然早在2012年被美国FDA批准上市,但瑞格菲尼在国内并没有上市,目前瑞格菲尼在国际市场价格仍然很高,大家不妨搜索一下,瑞格菲尼价格在高达1000元一片,瑞格菲尼在印度市是以拜耳Zydus(Bayer Zydus)来运营的,而拜耳Zydus一家由拜耳和印度本地的Zydus Cadila合资公司,瑞格菲尼就是由这家合资公司生产销售的,可能是由于定价策略不一样,瑞格菲尼在印度市场的品牌名称也由Stivarga变换成了Nublexa,除了名称之外,其包装、剂量,成份都是一样的,因为它们都来自拜耳,只是由于印度市场的特殊性,其使用了不同的名称,用以区别其它市场。瑞格菲尼在印度市场的价格与其它市场完全不一样,由于是收拜耳在印度的合资公司生产,拜耳在印度放低姿态,以相对于其它市场非常低的价格来占领印度市场,目前瑞格菲尼(Nublexa)在印度市场的价格只有区区不到一万左右的价格。   拜耳在印度市场以这种方式来做瑞格菲尼其实也可以看成拜耳的防守策略,首先是以合资公司的形式发布瑞格菲尼,品牌名称也换掉,瑞格菲尼在印度本地产品可以看成是印度本地厂商的一款仿制药(但其实仍是拜耳的),而且价格也相对低廉(但又不影响自己国际市场高大上形象),这样可以防止其它印度药企来操作仿制药,以其让其它印度公司仿制,不如自己找一家公司来做,即保证了自己的市场份额,又能阻止其它公司的抄袭。。。所以到目前为止,没有其它印度药企有类似的仿制药。   瑞格菲尼介绍 瑞格菲尼(商品名:Stivarga)是德国拜耳的一款靶向药,已被美国FDA批准用于结直肠癌以及胃肠间质瘤的治疗,瑞格菲尼英文Regorafenib与多吉美的英译Sorafenib差不多,其实它们的分子结构几乎一样,拜耳的多吉美就是由瑞格菲尼原型研发而来,但瑞格菲尼的上市比多吉美足足晚了十几年。 瑞格菲尼和多吉美一样也是一款典型的多激酶抑制剂,主要作用靶点是VEGFR2,与瑞格菲尼类似靶点的药物还有如帕唑帕尼、舒尼替尼(索坦)、索拉非尼(多吉美)、阿西替尼等。但目前瑞格菲尼主要用于结直肠癌(mCRC)和胃肠道间质瘤(GIST)。结直肠癌其实大部分都是通过手术来处理的,或者是放化疗的方法,瑞格菲尼一般是在使用化疗失败之后才考虑使用,作用胃肠道间质瘤也是一样,GIST的一线用药仍然是格列卫,瑞格菲尼主要用于格列卫治疗GIST失败后的二三线用药。

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一文读懂为何肺癌明明有基因突变但靶向药居然无效?

作者 | 菠萝 来源 | 菠萝因子 (一) 经常有人问我: “菠萝,患者基因测序明明发现有某种突变,但为啥用对应的靶向药物却没有效果呢?” 这个问题特别好,答案却不简单,因为造成这个现象可能原因有很多。 比如,最简单的解释当然是检测错误,出现了假阳性。也就是说患者本身没有突变,但却测出突变。这种情况下,使用靶向药物当然是无效的。 还有可能是患者先天对药物代谢异常,导致用药后体内剂量低于其他人,因而无法有效杀死癌细胞。 如果检测也准确,药物浓度也够,还有没有可能依然无效呢? 有的! 一个常见的原因,是测出来的这个突变是“分支突变”,而不是“主干突变”! 分支突变?主干突变?这两个概念估计很多人没听说过,但其实在精准医疗中非常重要。 (二) 在绝大多数情况下,成人的肿瘤都是10年以上漫长进化的产物。癌细胞的出现不是一夜之间完成的,而是一个正常细胞通过不断积累新的突变,不断改变生长特性而产生的。 癌细胞的进化特别像一棵树。 如上图所示,从根部开始,一个正常细胞先获取了突变A,然后细胞继续分裂生长,变成了三个细胞,其中一个又获得了突变B,一个有了突变C,一个有了EGFR基因突变T790M。 从这时开始,这三个分支就开始独立进化了。 分裂,突变,再分裂,再突变……如此反复,最后出现的结果,就是同一棵树上,有着迥然不同的几个分支。 红色分支有A,B,K三个突变,而黄色的,则是A,C,I三种突变,等等等等。 可以看出,所有的分支都具有最开始产生的突变A,因此,A突变就叫“主干突变”。 相对应的,其它的突变都是后来独立进化出来的,只存在于某些分支上,它们就叫“分支突变”。 大家通常以为一个患者只有一种肿瘤,但其实不准确。如果仔细分析,即使癌症患者只有一个可见肿瘤,那也通常是多个基因突变组合不同的肿瘤分支的集合,它们有着相同的“主干突变”,但有着不同的“分支突变”。 比如,前几年《新英格兰医学杂志》上有一篇经典文章:科学家把肾癌患者手术切下来的一块肿瘤再分成7小块,进行基因测序后,发现居然7块都不相同,是7个不同的亚克隆! 这在专业上,被称为肿瘤的异质性。 这就像地球上的人类,看起来都差不多,但仔细分析的话,其实存在很多不同的人种。不同人种的主要基因都是一样的,但由于各自有着不同的“分支基因突变”,导致了从外表到体能等多方面的显著区别。即使同样看起来都是黑人,肯尼亚的擅长长跑,而牙买加的擅长短跑,非常不同。 (三) 理解了癌症异质性,你就能理解很多事儿。   比如,为什么有时候明明检查出突变,用靶向药却效果不佳? 比如,为什么都有EGFR突变,老王用靶向药有效,而老李用就无效? 其实核心就一点:如果查出的突变只是“分支突变”,即使用最好的靶向药物,也只能砍掉枝丫,却无法砍倒大树。 要成功用靶向药物对抗癌症,需要使用针对“主干突变”的药物。 还是用树的例子,假如分析右边的棕色树叶,那么我们会发现三个基因突变,A,T790M和E,这时我们并不知道A才是主干突变,而T790M和E都是分支突变。 根据治疗指南,患者使用了针对T790M突变的靶向药物,确实能干掉右边的整个枝丫,甚至能看到肿瘤缩小,但问题是,左边的那些肿瘤分支根本不受影响,继续长得枝繁叶茂。很快,肿瘤又长大了,出现了临床的“耐药”。 很多时候,并不是肿瘤细胞进化出了耐药性,而是一开始,某些细胞就是耐药的。 众所周知,使用靶向药物效果最好的一群人,就是不吸烟的非小细胞肺癌患者。 其中最重要的原因,是他们携带的EGFR突变或ALK融合突变有俩特点: 第一,有效果很好的对应靶向药物; 第二,这俩突变在这些人群中,经常都是主干突变! 而相反的,如果是吸烟的肺癌患者,由于烟草中致癌物影响,癌细胞进化更复杂,肿瘤异质性更强。即使测出EGFR或ALK突变,也多是分支突变,使用靶向药物效果通常不太好。 这就是我为啥以前经常说:为了不得肺癌,请戒烟,为了得肺癌后比较好治,请戒烟。 (四) 那么问题来了,如何才知道基因检测出来的是“主干突变”还是“分支突变”? 不容易。 目前的临床操作中,通常只穿刺一点的肿瘤细胞来做基因检测。这就像从一棵树上随机摘一片树叶来分析,肯定是无法区分“主干突变”和“分支突变”的。 那咋办呢? 理论上最直接的办法是同时从多个肿瘤部位取样,左边摘片叶子,右边摘片叶子。但这过程会对患者造成额外伤害,临床上不太行得通。 更现实的办法,就用现在研究很热的“液体活检”:到血液循环中去捕获到处跑的癌细胞,或者癌细胞所释放出来的DNA。 穿刺,类似随机摘一片树叶,而液体活检,类似于分析掉在地上的所有树叶。 由于掉在地上的树叶来自各种分支,是个混合体,因而理论上,只要分析足够多落在地上的树叶,就可能获取全面的信息,确定“主干突变”。 虽然液体活检在技术上还有不少难点,但它的快速发展是不可阻挡的趋势,因为无论是临床价值,还是科研价值,都是不可估量的。 如果成功,它能帮助患者更好地区分主干突变和分支突变,更好地选择药物,更好地预测肿瘤耐药机理,更好地帮助大家把癌症变为慢性病。 期待更多的创新! 始发于微信公众号: 中国医学论坛报今日肿瘤

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