Tuesday, August 20, 2019

结直肠癌治疗药物研究进展(2018)

  题记 结直肠癌(CRC),是胃肠道中常见的恶性肿瘤,早期症状不明显,常被肠道炎症等良性疾病所掩盖,故部分患者发现时已为晚期,并常伴有一个甚至多个器官的远端转移。而近年来,我国结直肠癌发病率和死亡率均呈现出明显的上升趋势,与欧美一些发达国家的直线下降,形成了鲜明的对比,因此对其进行深入研究就显得十分有必要,国内许多大型制药企业也的确在做这方面的事情。但目前,实质的原创性成果仍然偏少,临床应用更是亟待解决,结直肠癌药物研发工作依旧任重而道远。 1 国家癌症中心发布数据(2018) 2018年2月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据,此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。   数据显示,在我国,结直肠癌发病率在男性、女性中的排名分别为第4位、第3位;我国东部地区结直肠癌发病率、死亡率最高,中部地区的发病率、死亡率较低。结直肠癌已真正成为严重影响我国人民生命健康的致命癌症之一!   图1:全国发病率前5位癌症   2 指南~《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》 诊疗指南、规范,一直以来都是对某一疾病进行全方位分析的重要工具之一。对于结直肠癌,目前国内更新较新的为2017年12月国家卫计委发布的《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》,现摘录部分重要信息(主要针对药学研究人员)如下。   ☆发病及死亡情况 我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势。2015中国癌症统计数据显示:我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位,其中新发病例37.6万,死亡病例19.1万。其中,城市地区远高于农村,且结肠癌的发病率上升显著。多数患者发现时已属于中晚期。   ☆~临床表现 早期结直肠癌可无明显症状,病情发展到一定程度可出现下列症状:1.排粪习惯改变;2.粪便性状改变(变细、血便、粘液便等);3.腹痛或腹部不适;4.腹部肿块;5.肠梗阻相关症状;6.贫血及全身症状:如消瘦、乏力、低热等。   ☆~疾病史和家族史 1.结直肠癌发病可能与以下疾病相关:溃疡性结肠炎、结直肠息肉、克罗恩病、血吸虫病等,应详细询问患者相关病史;2.遗传性结直肠癌发病率约占总体结直肠癌发病率的6%左右,应详细询问患者相关家族史:林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病、黑斑息肉综合征等。   ☆~直肠癌临床关键问题的影像学评价 (1)推荐直肠癌患者行MRI检查,影像需明确肿瘤的位置,TNM分期、直肠系膜筋膜(MRF)状态、有无EMVI;(2)对于其他部位远处转移瘤的筛查,如肺部,推荐行胸部CT检查;肝脏,推荐行肝脏MRI增强或CT增强,或超声造影检查,如条件允许,建议首选肝脏MRI增强;全身部位的筛查,建议行PET-CT检查。   图2:结直肠癌诊断流程   ☆~病理类型 1.早期(pT1)结直肠癌 癌细胞穿透结直肠黏膜肌浸润至黏膜下,但未累及固有肌层,为早期结直肠癌pT1。上皮重度异型增生及没有穿透黏膜肌层的癌称为高级别上皮内瘤变,包括局限于黏膜层、但有固有膜浸润的黏膜内癌。   2.进展期结直肠癌的大体类型 (1)隆起型:凡肿瘤的主体向肠腔内突出者,均属本型;(2)溃疡型:肿瘤形成深达或贯穿肌层之溃疡者均属此型;(3)浸润型:肿瘤向肠壁各层弥漫浸润,使局部肠壁增厚,但表面常无明显溃疡或隆起。   3.组织学类型 (1)腺癌,普通型;(2)腺癌,特殊型,包括私液腺癌、印戒细胞癌、锯齿状腺癌、微乳头状癌、髓样癌、筛状粉刺型腺癌;(3)腺鳞癌;(4)鳞癌;(5)梭形细胞癌/肉瘤样癌;(6)未分化癌;(7)其他特殊类型;(8)癌,不能确定类型。   表1:结直肠癌组织学分级标准(WHO)   ☆~内科治疗!!! 内科药物治疗的总原则:必须明确治疗目的,确定属于术前治疗/术后辅助治疗或者姑息治疗;必须及时评价疗效和不良反应,并根据具体情况进行治疗目标和药物及剂量的调整。重视改善患者生活质量及合并症处理,包括疼痛、营养、精神心理等。   (一)结直肠癌的术前治疗 1.直肠癌的新辅助放化疗 新辅助治疗的目的在于提高手术切除率,提高保肛率,延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门<12 cm的直肠癌。(1)直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗;(2) T1-2N0M0,或有放化疗禁忌的患者推荐直接手术,不推荐新辅助治疗;(3) T3和(或)N+的可切除直肠癌患者,推荐术前新辅助放化疗;(4) T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者,必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价,多学科讨论是否可行手术。新辅助放化疗中,化疗方案推荐首选卡培他滨单药或持续灌注5-FU或者5-FU/LV,在长程放疗期间同步进行化疗。放疗方案请参见放射治疗原则;(5)对于不适合放疗的患者,推荐在多学科讨论下决定是否行单纯的新辅助化疗。   2. T4b结肠癌术前治疗 (1)对于初始局部不可切除的T4b结肠癌,推荐选择客观有效率高的化疗方案或化疗联合靶向治疗方案(具体方案参见结直肠癌肝转移术前治疗)。必要时,在多学科讨论下决定是否增加局部放疗。(2)对于初始局部可切除的T4b结肠癌,推荐在多学科讨论下决定是否行术前化疗或直接手术治疗。   3.结直肠癌肝和(或)肺转移术前治疗 结直肠癌患者合并肝转移和(或)肺转移,可切除或者潜在可切除,具体参见相关内容。如果多学科讨论推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗:西妥昔单抗(推荐用于K-ras , N-ras , BRAF基因野生型患者),或联合贝伐珠单抗。化疗方案推荐CapeOx(卡培他滨+奥沙利铂),或者FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+醛氢叶酸),或者FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶+醛氢叶酸),或者FOLFOXIRI奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+醛氢叶酸)。建议治疗时限2~3个月。治疗后必须重新评价,并考虑是否可行局部毁损性治疗,包括手术、射频和立体定向放疗。   (二)结直肠癌辅助治疗 辅助治疗应根据患者肿瘤的原发部位、病理分期、分子指标及术后恢复状况来决定。推荐术后4周左右开始辅助化疗(体质差者适当延长),化疗时限3~6个月。在治疗期间应该根据患者体力情况、药物毒性、术后TN分期和患者意愿,酌情调整药物剂量和(或)缩短化疗周期。   1. I期(T1-2N0M0)不推荐辅助治疗。 2. II期结肠癌的辅助化疗。应当确认有无以下高危因素:组织学分化差(III或IV级)、T4、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻(或肠穿孔)、标木检出淋巴结不足(少于12枚)、神经侵犯、切缘阳性或无法判定。①II期结肠癌,无高危因素者,建议随访观察,或者单药氟尿嘧啶类药物化疗。②II期结肠癌,有高危因素者,建议辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/LV、卡培他滨、CapeOx、或5-FU/LV/奥沙利铂方案。③如肿瘤组织检查为dMMR(错配修复缺陷)或MSI-H(微卫星不稳定),不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。 3. II期直肠癌,辅助放疗参见放疗内容,如行辅助化疗,化疗方案参照II期结肠癌方案。治疗期间应根据患者体力情况调整化疗周期和强度或改为观察。 4. III期结直肠癌患者的辅助化疗。推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用CapeOx,FOLFOX方案或单药卡培他滨,5-FU/LV方案。 5.直肠癌辅助放化疗。T3-4、或N1-2距肛缘<12 cm直肠癌,推荐术前新辅助放化疗,如术前未行新辅助放疗,可考虑辅助放化疗,其中化疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的方案。放疗方案请参见放射治疗原则。 6.目前不推荐在辅助化疗中使用伊立替康或者靶向药物。   图3:II~III期直肠癌处理流程   (三)复发(或)转移性结直肠癌化疗 目前,治疗晚期或转移性结直肠癌使用的化疗药物:5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨。靶向药物包括西妥昔单抗(推荐用于K-ras , N-ras , BRAF基因野生型患者)、贝伐珠单抗和瑞戈非尼。   1.在治疗前推荐检测肿瘤K-ras ,N-ras , BRAF基因状态; 2.联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案:FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗(推荐用于K-ras , N-ras...

呋喹替尼Fruquintinib发布!结直肠癌国产新药疗效如何?

国内药企家逐渐发力,从最开始出现的肺癌药埃克替尼(瑞美纳)到恒瑞医药的艾坦(阿帕替尼),又有了安罗替尼,现在呋喹替尼又横空出世,方向是目前还很难治疗的结直肠癌,在结直肠癌靶向领域目前只有一款由德国拜耳开发的瑞格非尼,并没有其它用药,那么国产的呋喹替尼疗效如何呢?请看本文: 6月26日,国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》(JAMA,影响因子:44.4分)在线全文发表了呋喹替尼治疗转移性结直肠癌Ⅲ期关键性临床研究FRESCO的完整研究结果,该研究是第一项在JAMA杂志发表的中国抗肿瘤新药临床研究。(JAMA. 2018年6月26日在线版)     呋喹替尼是和记黄埔医药自主研制,与礼来共同开发的新型、口服、高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂,其治疗晚期结直肠癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究获得了国家“十二五”“重大新药创制”专项课题支持、上海市科委科技专项、浦东新区科委科技发展基金专项以及张江高科技园区管理委员会对应的配套资金支持。   呋喹替尼是首个从发现到新药上市申请都在中国完成的主流抗肿瘤新药,在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中,呋喹替尼显示出对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好的优势,为Ⅲ期研究FRESCO研究的开展提供了证据支持。近年来,我国结直肠癌发病率和死亡率均呈不断攀升之势,大部分患者诊断时已进展至中晚期,化疗失败的晚期结直肠癌患者缺乏有效的治疗选择。   李进教授   秦叔逵教授 FRESCO研究是在中国开展的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究,由同济大学附属东方医院李进教授和中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授共同主导,复旦大学附属肿瘤医院和中国人民解放军第八一医院等全国共28家研究中心参与完成。   该研究旨在评估呋喹替尼在两线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入416例晚期结直肠癌患者,按此前是否使用过抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗和患者KRAS基因状态进行分层,按2:1比例随机分入呋喹替尼联合最佳支持治疗组(278例)或安慰剂联合最佳支持治疗组(138例)。主要研究终点为总生存(OS),次要终点包括无进展生存(PFS)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。   研究达到预设的全部终点,呋喹替尼组中位OS为9.3个月,较安慰剂组6.57个月显著延长2.7个月(HR=0.65,P<0.001),中位PFS显著延长1.9个月 (3.71个月vs. 1.84个月,HR=0.26, P<0.001),ORR(4.7% vs. 0,P=0.012)和DCR(62.2% vs. 12.3%,P<0.001)也显著高于对照组。   按患者基线特征进行的亚组分析显示,呋喹替尼在各个亚组的疗效稳健,包括之前使用过VEGF抑制剂治疗亚组在内的各亚组OS和PFS均倾向呋喹替尼组获益。   呋喹替尼也展现了良好的安全性,常见的药物相关不良事件(AE)均为靶点相关,如高血压、手足综合征和蛋白尿等,且临床上可以预期、可以控制和可以逆转。   呋喹替尼对VEGFR的3种异构体VEGFR-1,2,3都有强效且高选择性的抑制作用,可以同时抑制肿瘤的血管生成和淋巴管生成作用,为其强效的抗肿瘤作用奠定了基础。   FRESCO研究在JAMA杂志发表,展示出国际上对这项研究的前瞻性设计、完整可靠的数据、临床价值和研究质量的充分肯定。   基于FRESCO研究数据,和记黄埔医药已于2017年6月向国家药品监督管理局(CNDA;前“国家食品药品监督管理总局”,CFDA)递交了呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的新药上市申请,并于9月,因“具有明显临床价值”被授予“优先审评”资格。 关注微信tarre-dina了解更多相关信息和医学知识 始发于微信公众号: 全球肿瘤快讯

瑞格菲尼与多吉美疗效对比|瑞格菲尼与多吉美区别在哪里

多吉美即多吉美与瑞格菲尼都是德国拜耳的原研药,其中多吉美是批准上市很多年的"老药"了,一直以来多吉美在临床上都用于晚期肝癌和肾癌的靶向治疗。相比之下瑞格菲尼算是新药了,瑞格菲尼是2012年才批准的靶向药,一直以来都有报道说多吉美与瑞格菲尼在分子结构上很相似,之前也有对瑞格菲尼作为相关介绍: 印度瑞格菲尼价格谈:直肠癌&间质瘤克星! 多吉美和瑞格菲尼的结构非常类似。瑞格菲尼仅比多吉美多了一个氟原子。瑞格菲尼比多吉美的生物利用度要搞很多。瑞格菲尼比多吉美有更高的生物学活性,多吉美主要是靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶(Raf)和酪氨酸激酶,这两类激酶会影响肿瘤细胞增生及血管生成,进而抑制肿瘤的生长。瑞戈非尼可广泛抑制与血管生成和肿瘤发生相关的激酶,如血管内皮生长因子受体VEGFR1-3、酪氨酸蛋白激酶受体TIE和Ret、血小板衍生生长因子受体PDGFR-β、碱性成纤维母细胞生长因子受体FGFR-1、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf以及有丝分裂原活化蛋白激酶p38等,从而发挥抗肿瘤作用。瑞格菲尼生物性比多吉美更强。 虽然是仅仅F原子的差异,瑞格菲尼算是拜耳在多吉美的基础上优化出来的一款新药,拜耳这个瑞格菲尼就是多吉美的升级换代产品,研发过程从其中文申报资料当中看可谓一波三折,技术高得多。拜耳有意各方面都与多吉美相比,都比多吉美要好。 虽然目前瑞格菲尼目前只被FDA批准用于结直肠癌和胃肠间质瘤的治疗,但瑞格菲尼用于肝癌的临床一直都在进行中,最新的结果显示瑞格菲尼用于经多吉美治疗后耐药(失败)的晚期肝癌患者有显著的疗效!多吉美作为21世纪以来唯一的一款肝癌靶向用药恐怕要被瑞格菲尼取代,相信不久将来瑞格菲尼将与多吉美一样,改善晚期肝癌患者的疗效。 关注更多最前沿的医疗技术,医学资料,加微信号:tarre-india了解相关更多信息

印度瑞格菲尼价格谈:直肠癌&间质瘤克星!多吉美的姐妹药

瑞格菲尼在印度价格 (瑞格菲尼在印度市场名称:Nublexa) 瑞格菲尼虽然早在2012年被美国FDA批准上市,但瑞格菲尼在国内并没有上市,目前瑞格菲尼在国际市场价格仍然很高,大家不妨搜索一下,瑞格菲尼价格在高达1000元一片,瑞格菲尼在印度市是以拜耳Zydus(Bayer Zydus)来运营的,而拜耳Zydus一家由拜耳和印度本地的Zydus Cadila合资公司,瑞格菲尼就是由这家合资公司生产销售的,可能是由于定价策略不一样,瑞格菲尼在印度市场的品牌名称也由Stivarga变换成了Nublexa,除了名称之外,其包装、剂量,成份都是一样的,因为它们都来自拜耳,只是由于印度市场的特殊性,其使用了不同的名称,用以区别其它市场。瑞格菲尼在印度市场的价格与其它市场完全不一样,由于是收拜耳在印度的合资公司生产,拜耳在印度放低姿态,以相对于其它市场非常低的价格来占领印度市场,目前瑞格菲尼(Nublexa)在印度市场的价格只有区区不到一万左右的价格。   拜耳在印度市场以这种方式来做瑞格菲尼其实也可以看成拜耳的防守策略,首先是以合资公司的形式发布瑞格菲尼,品牌名称也换掉,瑞格菲尼在印度本地产品可以看成是印度本地厂商的一款仿制药(但其实仍是拜耳的),而且价格也相对低廉(但又不影响自己国际市场高大上形象),这样可以防止其它印度药企来操作仿制药,以其让其它印度公司仿制,不如自己找一家公司来做,即保证了自己的市场份额,又能阻止其它公司的抄袭。。。所以到目前为止,没有其它印度药企有类似的仿制药。   瑞格菲尼介绍 瑞格菲尼(商品名:Stivarga)是德国拜耳的一款靶向药,已被美国FDA批准用于结直肠癌以及胃肠间质瘤的治疗,瑞格菲尼英文Regorafenib与多吉美的英译Sorafenib差不多,其实它们的分子结构几乎一样,拜耳的多吉美就是由瑞格菲尼原型研发而来,但瑞格菲尼的上市比多吉美足足晚了十几年。 瑞格菲尼和多吉美一样也是一款典型的多激酶抑制剂,主要作用靶点是VEGFR2,与瑞格菲尼类似靶点的药物还有如帕唑帕尼、舒尼替尼(索坦)、索拉非尼(多吉美)、阿西替尼等。但目前瑞格菲尼主要用于结直肠癌(mCRC)和胃肠道间质瘤(GIST)。结直肠癌其实大部分都是通过手术来处理的,或者是放化疗的方法,瑞格菲尼一般是在使用化疗失败之后才考虑使用,作用胃肠道间质瘤也是一样,GIST的一线用药仍然是格列卫,瑞格菲尼主要用于格列卫治疗GIST失败后的二三线用药。

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前列腺癌恩杂鲁胺和阿比特龙都耐药该如何处理?恩杂鲁胺等治疗失败案例

前列腺癌内分泌治疗后,很多患者最终对内分泌治疗耐药,从而发展成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),到了这一阶段的前列腺癌患者往往预后就很差了,因为易发生骨转移或其它部分的转移即转移性去势抵抗前列腺癌,但随着医药的发展,仍然出现不少药物可用,比如现在的阿比特龙、恩杂鲁胺效果就不错,阿比特龙、恩杂鲁胺是FDA批准的去势抵抗性前列腺癌用药,临床证实疗效都相当不错,可参考之前的博文了解阿比特龙、恩杂鲁胺的临床疗效数据。 不过通过阿比特龙或恩杂鲁胺的治疗一段时间后仍然会耐药,那么阿比特龙或恩杂鲁胺耐药后该如何处理? 首先阿比特龙或恩杂鲁胺耐药可以选择其中的另外一种来做为替代药物,比如阿比特龙耐药可尝试使用恩杂鲁胺,或是恩杂鲁胺耐药可尝试切换到阿比特龙。而阿比特龙和恩杂鲁胺都耐药了仍然还有其它治疗方法: 多西他赛化疗药物 卡巴他赛 镭223(Xofigo) 等等 --------------------------- 来看一起国外患者经阿比特龙和恩杂鲁胺治疗失败后的用药建议吧: 案例: 我叫Sinjon,2014年4月,被诊断患有晚期前列腺癌并有骨转移,PSA为108,并于2014年5月开始在醋酸亮丙瑞林和比卡鲁胺治疗,持续了一年。 6个月内没有发生任何事情,但后来引起了肾衰竭。 之后,我在阿比特龙和恩杂鲁胺治疗,PSA最低点降至53,但8个月后,我的PSA上升到82. 现在医生建议用多西他赛化疗,医生说是剩下的唯一选择。但我认为在化疗前还有其他选择,不想进行化疗。 其他患者类似的治疗经验分享 1. 首先我自己的个人经验,而化疗确实不是最好的选择,但目前在阿比特龙、恩杂鲁胺耐药后也只有这些选择。我也做了好几次化疗。 我现在是低剂量口服化疗药 ,没那么坏。有新的证据表明,患有转移性疾病的患者在化疗治疗时具有显着的生存优势。我不是专家,只有一个也是60岁的病人。 另外你有没有测试过AR-V7? 你有肿瘤进行遗传测试(全基因组测序)。 有一些针对特定基因异常的靶向治疗。 你有内脏疾病(器官如肝脏或肺)。 如果加入卡铂与多西他赛或者对你帮助更大。 2. 在阿比特龙和恩杂鲁胺治疗失败后,我转到多西他赛治疗有一年多了。 幸运的是,我没有副作用。 现在我正在接受卡巴他赛,再次没有副作用。 PSA似乎每3周摆动300点。 目前2277,但我继续感觉良好。 3. 在阿比特龙治疗失败之后,我的医生给我用上了Provenge(sipuleucel T)治疗。Provenge对我挺有效的, 我的肺部有一些斑点消失了。所以我建议在化疗前试试Provenge。 (Sipuleucel-T 是DENDREON公司的自体细胞免疫疗法,也称为Provenge。是2010年4月获得美国FDA批准的用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势治疗无效的难治性前列腺癌(CRPC)。它是迄今为止首个被FDA批准的治疗性癌症疫苗。) 4. 我有同样的问题,也在积极的治疗。 2015年4月份诊断转移性前列腺癌,PSA 2740,立即使用多西他赛、醋酸亮丙瑞林和氟他胺,但6个月后就出现去势抵抗性耐药。恩杂鲁胺用了4个月,然后也用了Provenge,但PSA仍在上升,肿瘤仍在增长。现在在用阿比特龙,但似乎没有降低PSA,泼尼松确实有助于疼痛。建议你可以尝试一下Xofigo镭223,或都是化疗如多西他赛,卡巴他赛或卡铂(如果您有神经内分泌癌) 5. 多西他赛化疗法是阿比特龙或恩杂鲁胺耐药后的选择之一。之后,您仍然有卡巴他赛(Jevtana)可供选择。

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