乳腺癌靶向治疗新星:PARP抑制剂

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导读

PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。FDA已批准3个PARP抑制剂上市,奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib),用于复发卵巢癌的维持治疗。本文将解读关于PARP抑制剂在乳腺癌的临床研究。

约有5%的乳腺癌携带BRCA生殖系突变,多见于有乳腺癌家族史者、年轻女性、三阴乳腺癌(TNBC)等。既往已有多项I、II期临床试验证实了PARP抑制剂在转移性乳腺癌、BRCA生殖系突变肿瘤中的疗效。

1. Olaparib奥拉帕尼在乳腺癌的III期临床研究

Olaparib奥拉帕尼是第一个获得FDA批准的PARP抑制剂,2014年12月19日,FDA批准其用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。

关于Olaparib奥拉帕尼在乳腺癌的研究,OlympiAD临床研究[1]是一项多中心、随机、开放的III期临床试验,旨在研究Olaparib奥拉帕尼对比标准单药化疗在BRCA生殖系突变 +、HER – 转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究入组病人(n= 302)以2:1随机分配,口服奥拉帕尼(300 mg,bid)或者标准化疗(卡培他滨或艾日布林或长春瑞滨)。

研究结果:Olaparib奥拉帕尼组的中位PFS明显优于化疗组(7.0 个月vs. 4.2 个月,HR = 0.58,95% CI:0.43 – 0.80,P < 0.001);中位OS分别为19.3个月、19.6个月(HR = 0.90,95% CI:0.63-1.29,P = 0.57),无统计学差异;有效率(RR)明显高于标准化疗组(59.9% vs 28.8%)。安全性评估:Olaparib奥拉帕尼组和化疗组的中位治疗时间分别为8.2个月(0.5-28.7)、3.4个月(0.7-23.0),3级或3级以上的不良反应发生率明显低于标准化疗组(36.6% vs 50.5%)。

乳腺癌靶向治疗新星:PARP抑制剂

这项随机对照临床试验,建立了Olaparib奥拉帕尼在HER2阴性、BRCA生殖系突变阳性的转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示,与标准化疗相比,Olaparib奥拉帕尼不仅能够延长患者的PFS生存获益、提高患者的客观缓解率,且其药物相关的不良反应发生率更低、安全性更高。

基于OlympiAD研究结果,Olaparib奥拉帕尼于2018年1月获FDA批准用于先前接受化疗的gBRCA1/2突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者,成为第一个被批准治疗乳腺癌的PARP抑制剂。

2. Talazoparib在乳腺癌的III期临床研究

Talazoparib是新一代PARP抑制剂,也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂,其能够抑制PARP-1与PARP-2,但不抑制PARG,对PTEN突变型细胞高度敏感。

2017年圣安东尼奥乳腺大会(SABCS)更新了EMBRACA研究[2]的结果,该研究是一项开放、随机、双臂III期临床试验,也是目前为止在种系(遗传获得)BRCA 1/2突变阳性(gBRCA+)乳腺癌患者中开展的PARP抑制剂相关的规模最大的III期研究,该研究入组病人(n= 431)按2:1的比例随机分配接受Talazoparib治疗或标准化疗方案(单药治疗:卡培他滨 、艾日布林 、吉西他滨或长春瑞滨)。

结果显示:Talazoparib可显著延长PFS(8.6个月 vs 5.6个月),有显著的统计学意义(HR=0.542,P<0.0001);24周时的总缓解率(62.6% vs 27.2%;HR=4.99,P<0.0001)和临床获益率(68.6% vs 36.1%)均有显著改善。Talazoparib组至健康恶化时间显著延迟(24.3个月 vs 6.3个月)。两组3~4级血液学不良事件发生率分别为55%和39%,不良事件相关死亡的发生率分别为2.1%和3.2%。

研究者表示,Talazoparib相比化疗耐受性良好,无进展生存期和临床缓解情况改善显著,或为BRCA突变晚期乳腺癌患者提供了另一个可选择的PARP抑制。

3. Veliparib在乳腺癌的临床研究

Veliparib是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。

新英格兰医学杂志(NEJM)报道一项适应性的I-SPY 2临床试验[3],Veliparib和卡铂(CBP)联用作为辅助疗法,主要实验终点是病理学完全缓解(pCR)。其中三阴乳腺癌(亚组)治疗组有72位患者参与,对照组有44位受试者。结果发现治疗组pCR率为51%,明显高于标准化疗组的26%。I-SPY 2研究提示Veliparib联合CBP对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效。

乳腺癌靶向治疗新星:PARP抑制剂

III期临床试验(NCT02032277),Veliparib与化疗药物卡铂(CBP)联合用于早期、三阴性乳腺癌的安全性和有效性的研究正在进行中,这项临床试验分为三组,将进行Veliparib+卡铂或安慰剂+卡铂与标准新辅助化疗的对比,期待其今后的研究结果。

4. Niraparib尼拉帕尼在乳腺癌的临床研究

Niraparib尼拉帕尼是治疗卵巢癌第三个上市的PARP抑制剂,同时是FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂,其没有BRCA变异限制,适用人群更为广泛。其在卵巢癌的III期临床试验中(ENGOT-OV16/NOVA研究)[4],表现优秀,mPFS显著延长(Niraparib尼拉帕尼组21.0个月 vs 安慰剂组5.5个月)。

目前Niraparib治疗携带BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者III期临床试验[5](BRAVO,NCT01905592)仍在招募患者,治疗接受过放化疗的乳腺癌患者,将直接对比与标准化疗的疗法及安全性,我们也期待其今后的研究结果。

总结与展望

PARP抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的热门靶点,虽然目前FDA只批准3种PARP抑制剂(olaparib、rucaparib、niraparib)用于复发卵巢癌的维持治疗。但上述PARP抑制剂在乳腺癌的临床研究表现也很出色,特别难治性的三阴乳腺癌(TNBC),相信不久的将来,更多PARP抑制剂将被FDA批准用于乳腺癌的治疗,为BRCA突变乳腺癌靶向治疗带来更多的选择。

参考文献

[1] Robson M, Im S A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation[J]. N Engl J Med, 2017, 377(6):523-533.

[2] Litton J ,Rugo HS, Ettl J, et al.[GS6-07] EMBRACA: A phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor, to physician’s choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation.2017.

[3] Rugo H S, Olopade O I, Demichele A, et al. Adaptive Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatment in Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(1):23-34.

[4] Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenancetherapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. N Engl JMed, 2016, 375(22): 2154-2164.

[5] Tesaro I. A Phase III Trial of Niraparib Versus Physician’s Choice in HER2 Negative, Germline BRCA Mutation-positive Breast Cancer Patients[J]. 2015.

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始发于微信公众号: 医脉通肿瘤科

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